老化による幹・前駆細胞の分化異常が導く慢性炎症の機序解明

阐明衰老干/祖细胞分化异常诱发慢性炎症的机制

基本信息

批准号：
18J01777
负责人：
幸龍三郎
金额：
$ 2.33万
依托单位：
Nippon Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J01777/
关键词：
炎症老化肥満エピゲノム分化

项目摘要

加齢に伴って様々な疾患を発症するリスクが増大する。心不全や動脈硬化などがそれに当たるが、その発症基盤として慢性的な炎症が関わることが、近年の研究から明らかになっている。炎症システムは免疫細胞を主役とする防御機構として存在するだけでなく、発生や再生といった個体全体の恒常性維持と連動する。なぜ、このシステムが加齢に伴って活性化し、疾患発症に繋がっていくのかは明らかになっていない。本研究では、炎症誘導の鍵臓器である内臓脂肪に着目し、脂肪を構築する脂肪細胞の源、脂肪幹・前駆細胞の分化が炎症誘導に関わることを基に進めている。すなわち、脂肪幹・前駆細胞が、新たに炎症性細胞へと分化するという仮説の基、検証を進めている。10x chromiumによるシングルセル解析と、SPADEソフトによる細胞集団のクラスタリングを基に、詳細な新規炎症性細胞の同定を進めたところ、脂肪幹・前駆細胞とは異なるいくつかのマーカー分子の同定に成功した。この細胞集団は、幹細胞マーカーCD34等の発現レベルの低下が見られることからも、分化が進んでいる状態であると考えられる。また、前年度で見出した脂肪前駆細胞を炎症性細胞へと分化させる可能をもつ転写因子が、これらの誘導に関わるデータが分かってきた。現在、PDGFRa-cre-ERT2を用いてlineage traceから、分化がどのタイミングでどの場所に起こるのか、透明化も含め検討を行っている。更には、老化による一連の転写プログラム解明に向けて研究を進めている。

随着年龄的增长，出现各种疾病的风险会增加。这些包括心力衰竭和动脉硬化，但最近的研究表明，慢性炎症是其发作的基础。炎症系统不仅是一种具有免疫细胞作为主要重点的保护机制，而且还与在整个个体中维持体内平衡（例如发展和再生）结合使用。目前尚不清楚为什么随着年龄的增加并导致疾病发作。这项研究的重点是内脏脂肪，即诱发炎症的关键器官，并基于这样一个事实，即产生脂肪的脂肪细胞的来源，脂肪茎和祖细胞的分化，参与诱导炎症。换句话说，我们目前正在对脂肪茎和祖细胞细胞将分化为新的炎症细胞的假设进行验证。基于使用10倍铬和使用Spade软件的细胞群体聚类的单细胞分析，我们能够详细识别新型的炎症细胞，并成功地鉴定出与脂肪干和祖细胞不同的几个标记分子。由于干细胞标记CD34的表达水平降低，该细胞种群被认为处于分化的进展状态。此外，已经发现数据与可以将脂肪祖细胞区分为炎症细胞的转录因子有关，这是去年发现的。当前，我们正在考虑如何使用PDGFRA-CRE-ERT2的位置和时机进行分化，包括谱系痕迹的透明度。此外，正在进行研究以阐明一系列由衰老引起的转录程序。

项目成果

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Targeting Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor Delays M-Phase Progression and Synergizes with Aurora B Inhibition to Suppress Cell Proliferation

靶向胰岛素样生长因子 1 受体可延迟 M 期进展并与 Aurora B 抑制协同作用以抑制细胞增殖

DOI：
10.3390/ijms21031058
发表时间：
2020
期刊：
International Journal of Molecular Sciences
影响因子：
5.6
作者：
Yamagishi Akane;Ikeda Yuki;Ikeuchi Masayoshi;Yuki Ryuzaburo;Saito Youhei;Nakayama Yuji
通讯作者：
Nakayama Yuji

脱SUMO化タンパク質DESI1の細胞分裂における役割

去SUMO化蛋白DESI1在细胞分裂中的作用