骨破壊性悪性腫瘍のもたらす骨髄酸性環境を標的とした骨痛緩和法の開発

针对骨破坏性恶性肿瘤引起的酸性骨髓环境开发骨痛缓解方法

• 批准号: 16H07018
• 负责人: 日浅 雅博
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-08-26 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16H07018/
• 关键词: プロトン; 酸性環境; 骨痛; 癌

腫瘍の進展・骨転移に伴う骨痛は、高頻度で発生する癌性疼痛であり患者に耐え難い苦痛を与える。本申請では、骨破壊性悪性腫瘍の骨髄病変部が酸性環境であることに着目し、骨破壊性悪性腫瘍における骨痛誘発の分子メカニズムの一端の解明と骨痛治療戦略を新たに開発することを目的に以下の検討を行った。ヒト骨髄腫細胞株をマウスの脛骨骨髄に移植すると腫瘍は溶骨性に増大した。腫瘍の増大に並行して骨髄腫移植脛骨骨髄内での知覚神経の増生、知覚神経細胞体である後根神経節においてpERKおよびpCREB発現上昇による神経興奮の増加、ならびに機械的知覚過敏および熱性痛覚過敏を指標とする骨痛の進行を認めた。またマウスへのpH感受性蛍光色素アクリジンオレンジ投与により骨髄腫細胞を移植した脛骨内環境は酸性であることが示された。骨を破壊する破骨細胞はa3V-ATPaseを介してH+を放出するが、骨髄腫細胞もa3V-ATPaseを発現しH+放出により細胞外環境のpHを低下させた。骨髄腫患者から分離したCD138+細胞もa3V-ATPaseを発現していたが、CD138-細胞には発現は見られなかった。腫瘍環境の酸性化を阻害するV-ATPase 選択的阻害薬バフィロマイシン A1は知覚神経の増生、興奮および骨痛を抑制した。破骨細胞の特異的阻害薬ゾレドロン酸も骨痛を抑制したが、患者の場合と同様に骨髄腫骨病変の進行に伴い骨痛緩和効果は失われた。しかしBafA1の追加投与により骨髄腫細胞のATPaseからのH+産出を阻害すると骨痛は再び抑制された。本研究の結果から、骨髄腫の骨痛誘発には破骨細胞と骨髄腫細胞が造りあげる酸性環境が重要な役割を果たすことが明らかとなった。破骨細胞やMM細胞からのH+放出に関与するV-ATPaseの制御が骨痛に対する新たな治療アプローチとなりうることが示唆された。

Cancer pain occurs frequently with bone migration and pain tolerance. The present invention provides a novel method for the treatment of osteocele in an acidic environment. The osteolytic growth of the tumor cells in the tibia The increase in swelling and the increase in pERK and pCREB levels in the posterior nerve segments of the tibia bone graft indicate the increase in nerve excitation and the development of bone pain. The pH-sensitive pigment was injected into the tibia. Osteoclast a3V-ATPase release, osteoclast a3 V-ATPase release, and pH drop in the cell environment. CD138 + cells and a3V-ATPase were detected in osteoma patients. CD138-cells were detected in osteoma patients. The inhibition of V-ATPase selection in acidic environment of tumor is responsible for the inhibition of nerve growth, excitation and bone pain. Osteoclast-specific inhibition of bone pain, pain relief, and bone disease progression Additional BafA1 activity inhibits the production of H+ by osteoblast ATPase. The results of this study show that osteoclast and osteoclast are important for bone pain development. Osteoclast and MM cells release H+ and V-ATPase control of bone pain

项目成果

Indiana University(米国)

印第安纳大学（美国）

Bone Pain Induced by Multiple Myeloma Is Reduced by Targeting V-ATPase and ASIC3.

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-3545
• 发表时间: 2017-03-15
• 期刊: Cancer research
• 影响因子: 11.2
• 作者: Hiasa M;Okui T;Allette YM;Ripsch MS;Sun-Wada GH;Wakabayashi H;Roodman GD;White FA;Yoneda T
• 通讯作者: Yoneda T

A vicious cycle between acid sensing and survival signaling in myeloma cells: acid-induced epigenetic alteration.

• DOI: 10.18632/oncotarget.11927
• 发表时间: 2016-10-25
• 期刊: Oncotarget
• 作者: Amachi R;Hiasa M;Teramachi J;Harada T;Oda A;Nakamura S;Hanson D;Watanabe K;Fujii S;Miki H;Kagawa K;Iwasa M;Endo I;Kondo T;Yoshida S;Aihara KI;Kurahashi K;Kuroda Y;Horikawa H;Tanaka E;Matsumoto T;Abe M
• 通讯作者: Abe M