Amigo2を標的とした肝転移予防薬開発に向けた低分子化合物探索

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がん死の9割は転移に因るものである。転移を受ける遠隔臓器の中でも特に肝転移は、肝機能障害を引き起こすだけでなく、生命維持に欠かせない肺や脳に二次転移を引き起こし、がん患者の予後を著しく不良にする。従って、未だに確立されていない肝転移に対する予防法の開発は、がん患者の生命予後の改善に直結するものと考えられる。これまでに、申請者自らが樹立したLV12マウス肝高転移株は、細胞間接着分子amphoterin-induced gene and open reading frame 2（Amigo2）が高発現すること、さらにAmigo2が肝転移のドライバー分子であり、そのメカニズムとして肝血管内皮細胞への選択的接着を起こすためであることを見いだした(Sci Rep 7: 43567, 2017)。これらの成果に基づきAmigo2発現を抑制する手段の開発は、即ち肝転移の予防を可能にするものと考えた。そこで、253種類の低分子化合物ライブラリーの提供を新学術領域研究の先端モデル動物支援プラットフォーム・分子プロファイリング支援活動班より受け、Amigo2の発現を抑制し、さらに肝転移を予防するものをスクリーニング探索した。その結果、LV12細胞のAmigo2 mRNA発現を減少させた化合物のうち、3種類のシグナル系統をそれぞれ標的とする計6種類の低分子化合物を決定した。いずれの化合物もLV12細胞に添加することで肝血管内皮細胞への接着だけでなく、マウス脾臓内移植による肝転移を著しく抑制することを明らかにした。