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悪性腫瘍の増殖を支えるGTP生合成律速酵素の酸化ストレス耐性化機構の解析

支持恶性肿瘤生长的GTP生物合成限速酶的氧化应激耐受机制分析

基本信息

批准号：
21K20812
负责人：
大坂夏木
金额：
$ 2万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-08-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K20812/
关键词：
GTP metabolism Reactive oxygen cancer metabolism GTP 酸化ストレス耐性 ROS グリオブラストーマ酸化修飾 IMPDH glioblastoma PTM

项目摘要

がん細胞では、高い増殖活性を維持する代償として、活性酸素種(ROS)の産生が高まっている。これに対しがん細胞では、代謝のリプログラミングなどにより、様々なROSに対する耐性機構を獲得している。神経膠芽腫・グリオブラストーマ (GBM)は、ROSによって効果を為す放射線に高い抵抗性を持つことが問題となっている。GBMにROS耐性をもたらすメカニズムは不明な点が多い。本研究では、GBMがROSに耐性を持つ要因を、GTP合成の制御機構に着目して明らかにすることを目的としている。GTP合成の律速酵素であるIMPDHには、IMPDH1, IMPDH2の2つのアイソタイプが存在する。先行研究より、IMPDH1はH2O2添加によって顕著に活性が阻害される一方で、IMPDH2はH2O2に耐性を持つことが示されている。この分子機構に、システイン残基を介した酸化修飾が関与していると考え、研究を進めている。本年度はIMPDH1, 2それぞれの酸化修飾を受けるシステイン残基をプロテオーム解析によって同定した。リコンビナントIMPDH1, 2それぞれにおいて、複数の酸化修飾システイン残基を同定した、その中で、IMPDH1特異的なシステイン残基であるCys327は、IMPDH2に対応するアミノ酸残基に置換することにより、ROSへの感受性が部分的に相補されることを見出した。また、IMPDH2に同定された酸化修飾を受けるシステイン残基の一つが、IMPDH2の酵素活性に重要な役割を持つことも明らかになった。以上より、IMPDH1, 2それぞれがアイソタイプ間で異なる酸化修飾を受けることが示唆された。

The cells maintain a high level of reproductive activity and a high level of ROS production. This is the first time that a cell has been exposed to ROS. The nerve cell membrane (GBM) is highly resistant to radiation, and the ROS is highly resistant to radiation. GBM ROS resistance is unknown. In this study, GBM ROS tolerance is the main reason for GTP synthesis control mechanism. GTP synthesis enzymes such as IMPDH, IMPDH1, IMPDH2 and 2 are present. In the first study, IMPDH1 was resistant to H2O2 addition and IMPDH2 was resistant to H2O2 addition. The molecular structure of this protein is related to the modification of acid residues, and the research and development of this protein is also related to the modification of acid residues. This year, the residues of IMPDH1 and 2 were determined by enzyme digestion. Cys327 is the amino acid residue of IMPDH1 and IMPDH 2, and the amino acid residue of IMPDH1 and IMPDH 2 is the amino acid residue of IMPDH2. Impdh2 is a protein that is important for the enzyme activity of IMPDH2 The above, IMPDH1, 2, are modified by different acids.