小児脳腫瘍におけるSRCシグナルによる発がん機構の解明と新規治療法の開発

髄芽腫および膠芽腫は小児の小脳で生じる代表的な悪性脳腫瘍である。これらの腫瘍は発生部位や形態学的な違いを基に病理学的に分類されてきたが、同じ腫瘍と診断された場合でも放射線治療や化学療法に対する感受性が異なることが多い。その理由として、個々の患者ごとに特徴的な様々な遺伝子変異が原因となり、異なる分子シグナルががんの増殖を制御している可能性が提唱されている。したがって個々の腫瘍の特徴を分子レベルで正しく理解し、腫瘍の特徴に応じた個別化治療を行う必要がある。本研究において申請者はGroup4 髄芽腫の起源細胞は、小脳細胞のうち生後まで増殖能を維持し、生体脳で最も細胞数が多いとされる小脳顆粒細胞の前駆体(GNP)なのではないかと考え、研究を行なってきた。これまでの研究において、遺伝子A, Bを同時に過剰発現した際に、驚くべきことに、神経芽細胞由来とされる髄芽腫ではなく、オリゴデンドロサイト由来と見られる膠芽腫の誘導が確認された。また、培養下においてウイルス感染後 48 時間で GNP がオリゴデンドロサイトおよび膠芽腫の分子マーカーである OLIG2 を発現し、分化転換することを確認している。さらに申請者は、Cre-LoxP システムを用いて胎仔小脳の細胞種特異的に 遺伝子A,Bを活性化させ、髄芽腫と小脳膠芽腫という全く異なる腫瘍が形成されることを確認した。これらの結果を踏まえて、現在申請者は小脳の特に発生期において細胞が分化転換を引き起こす現象に着目し、その分子機序の解明を目指している。現在はその中でも、複数の脳領域の細胞種において分化転換を引き起こす可能性のあるがん原遺伝子Cに着目しており、遺伝子Cの機能解明、そして、機能不全の結果誘導される分化転換と、その後引き起こされる疾患にも焦点を当てて研究を推進している。

髄芽腫および膠芽腫は小児の小脳で生じる代表的な悪性脳腫瘍である。これらの腫瘍は発生部位や形態学的な違いを基に病理学的に分類されてきたが、同じ腫瘍と診断された場合でも放射線治療や化学療法に対する感受性が異なることが多い。その理由として、個々の患者ごとに特徴的な様々な遺伝子変異が原因となり、異なる分子シグナルががんの増殖を制御している可能性が提唱されている。したがって個々の腫瘍の特徴を分子レベルで正しく理解し、腫瘍の特徴に応じた個別化治療を行う必要がある。本研究において申請者はGroup4 髄芽腫の起源細胞は、小脳細胞のうち生後まで増殖能を維持し、生体脳で最も細胞数が多いとされる小脳顆粒細胞の前駆体(GNP)なのではないかと考え、研究を行なってきた。これまでの研究において、遺伝子A, Bを同時に過剰発現した際に、驚くべきことに、神経芽細胞由来とされる髄芽腫ではなく、オリゴデンドロサイト由来と見られる膠芽腫の誘導が確認された。また、培養下においてウイルス感染後 48 時間で GNP がオリゴデンドロサイトおよび膠芽腫の分子マーカーである OLIG2 を発現し、分化転換することを確認している。さらに申請者は、Cre-LoxP システムを用いて胎仔小脳の細胞種特異的に 遺伝子A,Bを活性化させ、髄芽腫と小脳膠芽腫という全く異なる腫瘍が形成されることを確認した。これらの結果を踏まえて、現在申請者は小脳の特に発生期において細胞が分化転換を引き起こす現象に着目し、その分子機序の解明を目指している。現在はその中でも、複数の脳領域の細胞種において分化転換を引き起こす可能性のあるがん原遺伝子Cに着目しており、遺伝子Cの機能解明、そして、機能不全の結果誘導される分化転換と、その後引き起こされる疾患にも焦点を当てて研究を推進している。