小児脳腫瘍におけるSRCシグナルによる発がん機構の解明と新規治療法の開発

阐明儿童脑肿瘤中SRC信号的致癌机制并开发新疗法

• 批准号: 21K20853
• 负责人: 足立 透真
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-08-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K20853/
• 关键词: Group4 髄芽腫; 小脳顆粒細胞前駆細胞; グリア細胞; 分化転換; 膠芽腫; オリゴデンドロサイト; SRC; Group4髄芽腫; 小脳膠芽腫

髄芽腫および膠芽腫は小児の小脳で生じる代表的な悪性脳腫瘍である。これらの腫瘍は発生部位や形態学的な違いを基に病理学的に分類されてきたが、同じ腫瘍と診断された場合でも放射線治療や化学療法に対する感受性が異なることが多い。その理由として、個々の患者ごとに特徴的な様々な遺伝子変異が原因となり、異なる分子シグナルががんの増殖を制御している可能性が提唱されている。したがって個々の腫瘍の特徴を分子レベルで正しく理解し、腫瘍の特徴に応じた個別化治療を行う必要がある。本研究において申請者はGroup4 髄芽腫の起源細胞は、小脳細胞のうち生後まで増殖能を維持し、生体脳で最も細胞数が多いとされる小脳顆粒細胞の前駆体(GNP)なのではないかと考え、研究を行なってきた。これまでの研究において、遺伝子A, Bを同時に過剰発現した際に、驚くべきことに、神経芽細胞由来とされる髄芽腫ではなく、オリゴデンドロサイト由来と見られる膠芽腫の誘導が確認された。また、培養下においてウイルス感染後 48 時間で GNP がオリゴデンドロサイトおよび膠芽腫の分子マーカーである OLIG2 を発現し、分化転換することを確認している。さらに申請者は、Cre-LoxP システムを用いて胎仔小脳の細胞種特異的に 遺伝子A,Bを活性化させ、髄芽腫と小脳膠芽腫という全く異なる腫瘍が形成されることを確認した。これらの結果を踏まえて、現在申請者は小脳の特に発生期において細胞が分化転換を引き起こす現象に着目し、その分子機序の解明を目指している。現在はその中でも、複数の脳領域の細胞種において分化転換を引き起こす可能性のあるがん原遺伝子Cに着目しており、遺伝子Cの機能解明、そして、機能不全の結果誘導される分化転換と、その後引き起こされる疾患にも焦点を当てて研究を推進している。

髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤是发生在儿童小脑中的典型恶性脑肿瘤。这些肿瘤已根据其位置和形态学差异对病理进行了分类，但是即使诊断出相同的肿瘤，它们对放射治疗和化学疗法的敏感性通常也有所不同。这样做的原因是，不同的分子信号可能是每个患者特征的各种遗传突变的原因，并且有人提出不同的分子信号可能调节癌症的生长。因此，有必要正确理解分子水平上个体肿瘤的特征，并根据肿瘤的特征提供个性化治疗。在这项研究中，申请人一直在进行研究，以了解组4髓母细胞瘤的起源细胞是否是小脑颗粒细胞的前体（GNP），这些细胞在出生后一直保持小脑细胞的增殖潜力，并据说在生物中的细胞数量最多。先前的研究已经证实，当基因A和B同时过表达时，令人惊讶的是，胶质母细胞瘤的诱导诱导，该胶质母细胞瘤被认为是源自少突胶质细胞而不是髓母细胞瘤，而不是髓母细胞瘤，据信它源自神经母细胞。此外，已经证实GNPS表达寡胶质细胞和胶质母细胞瘤的分子标记物，在培养物中病毒感染后48小时转变分析。此外，申请人使用CRE-LoxP系统专门激活胎儿小脑中的基因A和B，并确认形成了完全不同的肿瘤，髓母细胞瘤和小脑胶质母细胞瘤。基于这些结果，申请人目前着重于细胞引起转分化的现象，尤其是在小脑的新生阶段，旨在阐明其分子机制。当前，我们专注于原型癌基因C，这可能会导致多个大脑区域的细胞类型转变，并促进研究重点是阐明基因C功能以及因功能障碍和后续疾病而引起的基因C的功能以及转变。

项目成果

小脳アストログリア細胞の発生における転写因子MEIS1の機能解析

转录因子MEIS1在小脑星形胶质细胞发育中的功能分析

• 发表时间: 2023
• 作者: Machida Hiroyoshi;Inoue Sumito;Igarashi Akira;Saitoh Shinichi;Yamauchi Keiko;Nishiwaki Michiko;Nemoto Takako;Otaki Yoichiro;Sato Masamichi;Sato Kento;Nakano Hiroshi;Yang Sujeong;Furuyama Kodai;Murano Hiroaki;Ishibashi Yu;Ota Takahito;Nakayama Takashi;Shib;足立透真,一條研太郎,大輪智雄,長谷川生子,井上由紀子,中村卓郎,井上高良,星野幹雄
• 通讯作者: 足立透真,一條研太郎,大輪智雄,長谷川生子,井上由紀子,中村卓郎,井上高良,星野幹雄

小脳グリア細胞に発現するMEIS1タンパク質の小脳発生期における機能解明

阐明小脑发育过程中小脑胶质细胞表达的 MEIS1 蛋白的功能

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakano H;Inoue S;Minegishi Y;Igarashi A;Tokairin Y;Yamauchi K;Kimura T;Nishiwaki M;Nemoto T;Otaki Y;Sato M;Sato K;Machida H;Yang S;Murano H;Watanabe M;and Shibata Y.;足立透真,一條研太郎,大輪智雄,長谷川生子,井上由紀子,中村卓郎,井上高良,星野幹雄
• 通讯作者: 足立透真,一條研太郎,大輪智雄,長谷川生子,井上由紀子,中村卓郎,井上高良,星野幹雄

Cross-Species Genomics Reveals Oncogenic Dependencies in ZFTA/C11orf95 Fusion-Positive Supratentorial Ependymomas

• DOI: 10.1158/2159-8290.cd-20-0963
• 发表时间: 2021-09-01
• 期刊: CANCER DISCOVERY
• 影响因子: 28.2
• 作者: Zheng, Tuyu;Ghasemi, David R.;Pajtler, Kristian W.
• 通讯作者: Pajtler, Kristian W.