難治性血管疾患の病態多様性メカニズムにおける遺伝子変異と後天的要因の意義

基因突变和后天因素在难治性血管疾病病理多样性机制中的意义

• 批准号: 21K20928
• 负责人: 垣花 優希
• 金额: $ 2万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-08-30 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K20928/
• 关键词: 遺伝性出血性末梢血管拡張症; ALK1シグナル; ACVRL1; Endoglin

ACVRL1は遺伝性出血性末梢血管拡張症の責任遺伝子として知られている。ACVRL1遺伝子変異によるアミノ酸置換は特定のドメインではなく受容体構造全体に幅広く存在するが、変異の違いと受容体機能・血管病態との関係は不明である。また、遺伝性出血性末梢血管拡張症には後天的要因も深く関わるとされているが、血管形成の異常メカニズムや発症時期・重症度への関与は不明である。本研究では、遺伝性出血性末梢血管拡張症の病態多様性メカニズムの理解に向けて、遺伝子変異と受容体機能の関連解析、遺伝子変異と血管形成異常の関連解析、後天的要因のシグナル伝達への影響の解析から、病態多様性の機序を明らかにすることを目的としている。前年度は、複数のACVRL1変異体の機能解析から、多くの変異体では活性が異常となっていることを見出した。しかし、野生型と同様な挙動を示す変異も存在しており、これまで考えられていたようなシグナル伝達系の低下だけでは説明出来ない機能低下・発症メカニズムの存在も示唆された。ACVRL1はSMAD経路だけではなく、MAPKやPI3K/Akt経路など複数のSMAD非依存経路を活性化することが知られている。そこで本年度は、患者変異がSMAD非依存経路に対してどのような影響を及ぼすのか解析を試みた。その結果、野生型ACVRL1ではBMP9に依存して複数のMAPK経路が活性化したのに対して、ACVRL1変異体では活性が低下することがわかった。さらに、活性が低下する経路は変異体によって異なることがわかった。

ACVRL1 is responsible for hereditary hemorrhagic peripheral vasodilatation. ACVRL1 gene mutation is not specific to the receptor structure, and the receptor function, vascular pathology, and relationship are not clear. Hemorrhagic peripheral vasodilatation is caused by the development of vascular abnormalities, the severity of which is unknown. This study aims to explore the understanding of pathological diversity of hereditary hemorrhagic peripheral vasodilatation, the relationship analysis between genetic diversity and receptor function, the relationship analysis between genetic diversity and angiogenic abnormalities, the analysis of the influence of acquired factors on pathological diversity, and the mechanism of pathological diversity. The previous year, multiple ACVRL1 variant function analysis, multiple variant activity, abnormal, abnormal. The presence of different genes in the wild type and wild type indicates that there is a decrease in the function of the gene. ACVRL1 is activated in SMAD circuits, MAPK PI3K/Akt circuits and SMAD independent circuits. This year, the patient has different SMAD independent circuit, and the analysis of the influence of different SMAD independent circuit has been tried. As a result, wild-type ACVRL1 is dependent on BMP9, and multiple MAPK pathways are activated. However, ACVRL1 has low activity. The activity is low, and the circuit is different.