Elucidation of immune and allergic disease dynamics by integrative sequencing analysis

通过整合测序分析阐明免疫和过敏性疾病动态

• 批准号: 22H00476
• 负责人: 岡田 随象
• 金额: $ 27.29万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H00476/
• 关键词: 遺伝統計学; オミクス解析; 統合シークエンス解析; シングルセル解析; 免疫アレルギー疾患; 疾患ゲノム解析; 次世代シークエンス; バイオインフォマティクス

次世代シークエンス技術の発達は個別のオミクス情報層の免疫アレルギー疾患発症因子の同定を進めたが、個人間・疾患集団間でオミクス・シークエンス情報を統合し疾患病態を俯瞰する方法論（＝統合シークエンス解析）は未だ発展途上である。本研究は、最先端シークエンス技術で構築した免疫アレルギー疾患のオミクス情報を統合シークエンス解析で疾患・情報層横断的に統合し、免疫機構の疾患特異的・動的・経時的な破綻像の解明を通じた病態・発症機構の解明を行う。多彩な免疫アレルギー疾患の生体試料・臨床情報を収集し、一細胞解析を主軸とした最先端シークエンス技術を駆使して多層的オミクス情報を構築する。疾患特異的オミクス因子を同定し、独自に新規開発した統合シークエンス解析手法を適用する。免疫アレルギー疾患全般に共有される疾患病態・発症機構、疾患特異的な免疫ダイナミクス破綻像、③：疾患-免疫細胞による多次元ネットワーク、④：患者層別化・疾患サブタイプを規定する経時的な免疫ダイナミクス変化、⑤：新規疾患治療開発に資する免疫ダイナミクス介入対象、の5点を解明する。令和4年度においては、新興感染症や自己免疫疾患を対象としたシングルセルシークエンス解析を中心に、データの構築と統合シークエンス解析の解析手法開発を進めた。細胞間相互作用や遺伝子パスウェイスコア解析など多角的な解析手法の適用により免疫アレルギー疾患の責任免疫細胞集団の同定を行った。特に、疾患ゲノム解析結果のシングルセルシークエンス情報への投影解析により、疾患感受性における因果関係を反映した責任免疫細胞集団の同定に有用であることを示した。更に、疾患ゲノム解析が同定した疾患感受性遺伝子変異が、免疫細胞特異的かつ疾患罹患条件下特異的な遺伝子発現　制御効果（cell type and context-specific eQTL効果）を有する例を見出し、報告した。

下一代测序技术的开发在识别各个OMICS信息层中发展免疫过敏性疾病的因素方面取得了进步，但是方法（= =综合测序分析）将个人和疾病组之间的OMICS测序信息整合到观察疾病病理学（=综合测序分析）仍在开发中。这项研究整合了有关使用综合测序分析跨疾病和信息层构建的免疫过敏性疾病的OMIC信息，并通过阐明免疫机制中疾病特异性，动态和基于时间的分解来阐明病理和发作机制。我们为各种免疫过敏性疾病收集生物样品和临床信息，并使用尖端的测序技术构建多层的OMICS信息，重点是单细胞分析。鉴定出疾病特异性的OMICS因素，并采用了独特的新开发的综合序列分析方法。我们将阐明五个点：在所有免疫过敏性疾病中共享的疾病病理和机制，疾病特定的免疫动力学崩溃，③：由疾病 - 免疫细胞产生的多维网络，④：随着时间的推移，免疫动力学的变化，定义患者分层和疾病亚型，以及受到免疫动力学干预的新作用。在2022年，我们继续开发用于数据构建和综合测序分析的分析方法，重点是针对新兴传染病和自身免疫性疾病的单细胞测序分析。我们通过应用多方面分析方法（例如细胞 - 细胞相互作用和基因途径分析分析）确定了负责免疫过敏性疾病的免疫细胞群。特别是，对疾病基因组分析结果对单细胞测序信息的投影分析表明，它对于识别反映疾病易感性因果关系的负责任免疫细胞种群很有用。此外，我们发现并报道了疾病易感性基因突变通过疾病基因组分析鉴定的疾病敏感性基因突变具有细胞类型和上下文特异性的EQTL效应，这些效应特异性针对免疫细胞特异性和特定的基因表达控制效应，在疾病的疾病条件下。

项目成果

Global Biobank analyses provide lessons for developing polygenic risk scores across diverse cohorts.

• DOI: 10.1016/j.xgen.2022.100241
• 发表时间: 2023-01-11
• 期刊: CELL GENOMICS
• 作者: Wang, Ying;Namba, Shinichi;Lopera, Esteban;Kerminen, Sini;Tsuo, Kristin;Lall, Kristi;Kanai, Masahiro;Zhou, Wei;Wu, Kuan-Han;Fave, Marie-Julie;Bhatta, Laxmi;Awadalla, Philip;Brumpton, Ben;Deelen, Patrick;Hveem, Kristian;Lo Faro, Valeria;Magi, Reedik;Murakami, Yoshinori;Sanna, Serena;Smoller, Jordan W.;Uzunovic, Jasmina;Wolford, Brooke N.;Willer, Cristen;Gamazon, Eric R.;Cox, Nancy J.;Surakka, Ida;Okada, Yukinori;Martin, Alicia R.;Hirbo, Jibril
• 通讯作者: Hirbo, Jibril

Multi-ancestry genome-wide association analyses identify novel genetic mechanisms in rheumatoid arthritis.

• DOI: 10.1038/s41588-022-01213-w
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: NATURE GENETICS
• 影响因子: 30.8
• 作者: Ishigaki, Kazuyoshi;Sakaue, Saori;Terao, Chikashi;Luo, Yang;Sonehara, Kyuto;Yamaguchi, Kensuke;Amariuta, Tiffany;Too, Chun Lai;Laufer, Vincent A.;Scott, Ian C.;Viatte, Sebastien;Takahashi, Meiko;Ohmura, Koichiro;Murasawa, Akira;Hashimoto, Motomu;Ito, Hiromu;Hammoudeh, Mohammed;Al Emadi, Samar;Masri, Basel K.;Halabi, Hussein;Badsha, Humeira;Uthman, Imad W.;Wu, Xin;Lin, Li;Li, Ting;Plant, Darren;Barton, Anne;Orozco, Gisela;Verstappen, Suzanne M. M.;Bowes, John;MacGregor, Alexander J.;Honda, Suguru;Koido, Masaru;Tomizuka, Kohei;Kamatani, Yoichiro;Tanaka, Hiroaki;Tanaka, Eiichi;Suzuki, Akari;Maeda, Yuichi;Yamamoto, Kenichi;Miyawaki, Satoru;Xie, Gang;Zhang, Jinyi;Amos, Christopher, I;Keystone, Edward;Wolbink, Gertjan;Van der Horst-Bruinsma, Irene;Cui, Jing;Liao, Katherine P.;Carroll, Robert J.;Lee, Hye-Soon;Bang, So-Young;Siminovitch, Katherine A.;de Vries, Niek;Alfredsson, Lars;Rantapaa-Dahlqvist, Solbritt;Karlson, Elizabeth W.;Bae, Sang-Cheol;Kimberly, Robert P.;Edberg, Jeffrey C.;Mariette, Xavier;Huizinga, Tom;Dieude, Philippe;Schneider, Matthias;Kerick, Martin;Denny, Joshua C.;Matsuda, Koichi;Matsuo, Keitaro;Mimori, Tsuneyo;Matsuda, Fumihiko;Fujio, Keishi;Tanaka, Yoshiya;Kumanogoh, Atsushi;Traylor, Matthew;Lewis, Cathryn M.;Eyre, Stephen;Xu, Huji;Saxena, Richa;Arayssi, Thurayya;Kochi, Yuta;Ikari, Katsunori;Harigai, Masayoshi;Gregersen, Peter K.;Yamamoto, Kazuhiko;Bridges, S. Louis, Jr.;Padyukov, Leonid;Martin, Javier;Klareskog, Lars;Okada, Yukinori;Raychaudhuri, Soumya
• 通讯作者: Raychaudhuri, Soumya