肥満状態の脂肪細胞におけるβ-アドレナリンシグナル減弱機構の解明と食品科学的応用

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細胞実験においては、褐色脂肪組織由来細胞株に対してβ-アドレナリン受容体 (β-AR) アゴニストisoproterenol (iso) およびHCAR1アゴニスト3,5-dihydroxybenzoic acid (DBA) を共添加したところ、iso添加時のUCP1発現量がDBAにより有意に減少した。さらにisoにより上昇する細胞破砕液中のcAMPがDBA添加により有意に減少した。また、β-ARシグナルを介したUcp1発現誘導に寄与する転写因子cAMP response element binding protein (CREB) の活性を示すリン酸化レベルを評価したところ、iso添加により亢進したリン酸化がDBAにより有意に抑制された。これらの結果はHCAR1がGi共役型のGPCRとしてβ-ARシグナル経路の活性調節に寄与し、Ucp1発現調節能を示すことを支持するものである。加えて、HCAR1アゴニストとして作用する代謝産物である乳酸もDBA同様にiso添加時のUcp1発現量を有意に減少させた。また内因性の乳酸による効果を検証するため、乳酸産生を亢進する低酸素条件でiso添加を行ったところ、通常酸素条件と比較してUcp1発現量が有意に減少した。この結果から、脂肪細胞が産生する乳酸もβ-ARシグナルを介したUcp1発現誘導調節に寄与する可能性が見出された。動物実験においては、脂肪細胞特異的lactate dehydrogenase A (LDHA) ノックアウトマウスに対して寒冷刺激を行った。その結果、通常食負荷条件下では褐色脂肪組織において、高脂肪食負荷条件下では鼠径部白色脂肪組織においてUcp1発現量が増加する傾向が見られた。しかし、組織内乳酸濃度も含めてノックアウトによる影響が顕著ではなかったため、より適した実験条件を検討する必要があると考えられた。