Screening for identifying novel cell competition regulators using synNotch system

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上皮細胞層の中にがん原生の変異を持つ細胞が生じた時、周囲の正常細胞との細胞競合によって変異細胞が排除される現象が示されている。このことは、正常上皮細胞が組織中に生じたがん原生の細胞に対する防御機構を有していることを示唆しており、申請者のグループはこの細胞競合を介した変異細胞排除機構をEDAC (Epithelial Defense Against Cancer)と命名した。これまでの研究から、EDACにおいて、正常上皮細胞は細胞骨格や細胞接着因子の再構成などを介して隣接する変異細胞の排除を行なうという機構が明らかになりつつある。しかし正常上皮細胞がどのように隣接する変異細胞を認識し、排除のための細胞内シグナルを駆動するのか、その分子機構は未だよく分かっていない。そこで本研究では、近年開発されたsynNotchと呼ばれる技術を用いて、上皮細胞層の中で変異細胞と接する正常上皮細胞の識別・単離を行い、それらの細胞内で特異的に変化している因子のスクリーニングを行った。探索の結果、EDACを制御する新規因子として、セリンスレオニンキナーゼPRKG2と足場タンパク質TRIB2の同定に成功した。これらの因子は変異細胞との接触に応答して正常細胞内で発現が上昇し、変異細胞の排除に貢献することが示された。さらに、EDACにおいてこれらの因子が上流の転写因子NF-κBによって発現誘導されていることを見出し、この細胞競合を司る新たなシグナル経路の一端を明らかにした。今後は引き続きEDAC制御因子を探索しつつ、明らかになった経路の上流を解析することで、本研究計画の目的の一つである正常上皮細胞による変異細胞認識機構の解明を行なっていく。