アルツハイマー病モデルマウスを用いたO型糖鎖によるタウ病変の制御機構の解明

使用阿尔茨海默病模型小鼠阐明 O-聚糖对 tau 病理学的控制机制

• 批准号: 22K20653
• 负责人: 飯島 順子
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20653/
• 关键词: アルツハイマー病; タウ; O型糖鎖

アルツハイマー病(Alzheimer's disease; AD)は不可逆的な進行性の認知症疾患であり、 脳組織でアミロイドβ (Aβ)が蓄積した後、神経細胞内でリン酸化タウが沈着し細胞毒性を発することで起こる。患者は世界的に増加しているが予防・治療法が確立しておらず、ADの分子病態を解明するには新たな多角的な取り組みが必要である。本研究ではタウを修飾するO型糖鎖の機能に焦点を当て、O型糖鎖がADの発症や進行に及ぼす影響を調べる。そのために、Aβ病変かつタウ病変を示すヒトAD病理と類似するADモデルマウス(APP-KI:Wtau-Tg)を作製、解析を行う。O型糖鎖修飾によるタウのリン酸化と神経細胞死の制御機構、また、Aβ沈着による神経炎症とタウのO型糖鎖修飾の関係を解析することで、ADの遷移機構を明らかにする。O型糖鎖に着目した本研究はADの発症機構の新規知見となり、ADマーカーの確立や創薬標的としてADの予防、治療法の開発に貢献すると考える。Aβ病変に伴うタウのO型糖鎖修飾の機能を解析するために特異的な抗体が必要となる。そこで第一にO型糖鎖修飾タウに対する抗体の作製を行い、抗体の性能評価をウエスタンブロッティングで行っている。具体的には、ここではWtau-Tgマウスを用い、作製した抗体によりマウス脳からO型糖鎖に修飾されたタウを精製した。O型糖鎖を認識するRL2抗体と抗タウ抗体を用い、作製した抗体がO型糖鎖修飾タウを認識することをウエスタンブロッティングにより確認している。更にマススペクトル解析によりタウのO型糖鎖修飾やリン酸化部位を同定を行うため、解析に必要なO型糖鎖修飾タウの精製条件を検討している。このようにタウを修飾するO型糖鎖の機能に着目し、作製したO型糖鎖修飾タウに対する抗体を用い、O型糖鎖とADの発症や進行の関連性やタウを修飾する新規O型糖鎖の同定を目指す。

Alzheimer's disease (AD) is an irreversible, progressive cognitive disorder that begins with the accumulation of beta (Aβ) in the brain tissue and the development of intracellular cytotoxicity. The patient's response to the growth of the world is to prevent and treat the disease and to identify new and diverse groups of patients. In this study, we investigated the role of modified O-type glycocks in AD development and its effects. Aβ disease is similar to AD pathology. It is processed and analyzed by APP-KI:Wtau-Tg. Analysis of the Relationship between O-type Glycolock Modification and Neuroinflammation and O-type Glycolock Modification in A-beta Deposition This study is aimed at exploring the new understanding of AD pathogenesis, the establishment of AD initiation targets, and the development of AD prevention and treatment methods. Aβ disease is associated with the functional analysis of its O-type glycan modification, and specific antibodies are necessary. The first O-type glycan modification is used to evaluate the performance of the antibody. The specific Wtau-Tg antibody is used to refine the antibody. It has been confirmed that the RL2 antibody and the anti-TGA antibody can be used to recognize the modification of the O-type glycolock, and that the produced antibody can recognize the modification of the O-type glycolock. Further, the purification conditions of O-type glycan modification were discussed. The function of the O-type carbohydrate lock is related to the function of the O-type carbohydrate lock, and the function of the O-type carbohydrate lock is related to the function of the O-type carbohydrate lock.

项目成果

非古典的な糖鎖修飾がAPPの細胞内輸送とAβの産生を決定する

非经典糖基化决定 APP 细胞内运输和 Aβ 产生

• 发表时间: 2022
• 作者: 飯島 順子;立田 由里子;高橋 一人;鈴木 英明;木塚 康彦;山口芳樹;田中 克典;中ノ 三弥子;高倉 大輔;川崎 ナナ;齊藤 祐子;萬谷 博;遠藤 玉夫;北爪 しのぶ
• 通讯作者: 北爪 しのぶ

ADモデルマウスを用いたタウのO型糖鎖修飾の解析

使用 AD 模型小鼠分析 tau 蛋白的 O 型糖基化

• 发表时间: 2022
• 作者: 飯島 順子; 芳賀 淑美; 千葉 靖典; 植田 幸嗣; 西道 隆臣; 佐原 成彦; 北爪しのぶ
• 通讯作者: 北爪しのぶ

Non-classical glycosylation determines intracellular trafficking of APP and Aβ production.

非经典糖基化决定 APP 和 Aβ 生成的细胞内运输。

• 发表时间: 2023
• 作者: Junko Iijima;Yuriko Tachida;Kazuto Takahashi;Hideaki Suzuki;Yasuhiko Kizuka;Yoshiki Yamaguchi;Katsunori Tanaka;Miyako Nakano;Daisuke Takakura;Nana Kawasaki;Yuko Saito;Hiroshi Manya;Tamao Endo;and Shinobu Kitazume
• 通讯作者: and Shinobu Kitazume