使用 TDP-43 突变的人 iPS 细胞衍生神经元阐明肌萎缩侧索硬化症的病理学-猫眼课题宝

使用 TDP-43 突变的人 iPS 细胞衍生神经元阐明肌萎缩侧索硬化症的病理学

批准号：

22K20696

负责人：

恩田亜沙子

金额：

$1.83万

依托单位：

Jikei University School of Medicine

依托单位国家：

日本

项目类别：

Grant-in-Aid for Research Activity Start-up

财政年份：

2022

资助国家：

日本

项目状态：

已结题

起止时间：

2022-08-31 至 2024-03-31

来源：

https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20696/

关键词：

筋萎縮性側索硬化症 TDP-43 iPS細胞酸化ストレス

中文摘要

翻译

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動ニューロンが障害される予後不良な疾患である．ALSの発症機序には諸説あるが，申請者はALSの多くで共通してみられる神経細胞内封入体の構成タンパクであるTDP-43に着目した．本研究は，ヒトの細胞を用いてALSにおけるTDP-43変異の影響を解析するため，まず健常人由来ヒトiPS細胞にTDP-43変異を導入し，次にこの細胞株から分化誘導したニューロンで，ALSとの関連が想定される因子(ニューロンの形態，TDP-43の局在変化や封入体形成，細胞死，TDP-43のスプライシング機能など)を解析し，TDP-43に起因するALS発症機序を明らかにすることを目的とする．まず, 健常ヒトiPS細胞に①健常配列②TDP-43変異配列(A382T)をCRISPR CAS9遺伝子編集技術により導入し，①野生型細胞株②A382T変異細胞株を樹立した．遺伝子編集をしていないコントロール細胞株，野生型細胞株，A382T変異細胞株から運動，感覚ニューロンを分化誘導を行った．上記ニューロンの形態や機能評価を行ったが3群で差はみられなかった．これはALSが発症までに長い年月を要することを反映している可能性がある．in vitroで臨床経過を忠実に再現することは困難であるが，臨床に則したストレス負荷により細胞死を引き起こすモデルニューロンの作製が望まれる．今後酸化ストレス負荷によりニューロンの脆弱性に差がみられるか検証を行う．

英文摘要

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