Microglial regulation of neuronal activity in TDP-43 neurodegeneration

TDP-43 神经变性中神经元活动的小胶质细胞调节

基本信息

  • 批准号:
    10667234
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 218.82万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-05-15 至 2026-04-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Microglia, as the resident immune cells of the central nervous system, are key players in aging and neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease (AD) and AD-related dementias (ADRD). However, how microglia sense and regulate neurodegeneration remains largely unknown. TDP-43 is a DNA-binding protein that is a main component of the protein aggregates found in amyotrophic lateral sclerosis (ALS), frontotemporal lobar dementia (FTLD), and AD. We used inducible mouse model of TDP-43 translocation (rNLS8) that can mimic characteristic features of TDP-43 related neurodegeneration. Utilizing in vivo two- photon imaging, we have demonstrated that rNLS8 mice show neuronal hyperactivity in the cortex during disease progression, which is associated with unique rod-shaped microglia aligning along neuronal dendrites in the layer 4 cortex. Based on these exciting observations, we hypothesize that microglia have neuroprotective roles by regulating cortical microcircuit and attenuating neuronal hyperactivity in response to TDP-43 related neurodegeneration. We will test this hypothesis with the following three Aims: Aim 1: Determine the functional heterogeneity of microglial activation in TDP-43 neurodegeneration. We will use chronic, in vivo two-photon imaging to determine the spatiotemporal activation of microglia, including process dynamics, landscape changes, and proliferation. In addition, we will examine microglial Ca2+ activity using a newly developed microglial GCaMP7s mouse line and TREM2 dependence. The results from this aim will uncover microglial heterogeneity in different phases of TDP-43 related neurodegeneration. Aim 2: Investigate how microglia regulate cortical microcircuits in TDP-43 neurodegeneration. We will study microglia-neuron interactions in different cortical layers during disease progression and recovery in rNLS8 mice using simultaneous two-photon and electron microscopy. We will also determine how microglial TREM2 regulates neuronal circuits, particularly during the early phases of disease progress, in TDP-43 related neurodegeneration. Aim 3: Manipulate microglia as a potential therapeutic target in TDP-43 neurodegeneration. We will precisely control microglial function using chemogenetics in the different phases of disease and delineate microglial contributions. In addition, we will target TREM2 for treatment of TDP-43 related neurodegeneration. Our group is perfectly poised to exploit novel methods of imaging microglia-neuron interactions and study their precise function in aging and TDP-43 related neurodegeneration like ALS, FTLD and AD. These innovative approaches will provide transformative insights into microglial mechanisms of regulating TDP-43 related neurodegeneration and spawn putative therapeutic targets that will ultimately help patients with ALS, FTLD, AD, and ADRD.
项目摘要 小胶质细胞作为中枢神经系统的常驻免疫细胞,是衰老和 神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)和AD相关性痴呆(ADRD)。但是,在这方面, 小胶质细胞如何感知和调节神经变性仍然是未知的。TDP-43是一种DNA结合剂, 是肌萎缩侧索硬化症(ALS)中发现的蛋白质聚集体的主要成分的蛋白质, 额颞叶痴呆(FTLD)和AD。我们采用诱导型TDP-43易位小鼠模型, (rNLS 8),其可以模拟TDP-43相关神经变性的特征性特征。利用体内两个- 光子成像,我们已经证明,rNLS 8小鼠显示在皮层神经元过度活跃, 疾病进展,这与独特的杆状小胶质细胞沿沿着神经元树突排列有关 在第四层皮层。基于这些令人兴奋的观察,我们假设小胶质细胞具有 通过调节皮层微回路和减弱神经元过度活跃来发挥神经保护作用, 对TDP-43相关神经变性的反应。我们将通过以下三个目标来检验这一假设: 目的1:确定TDP-43神经变性中小胶质细胞激活的功能异质性。 我们将使用慢性的体内双光子成像来确定小胶质细胞的时空激活, 包括过程动态、景观变化和扩散。此外,我们将检查小胶质细胞Ca 2 + 使用新开发的小胶质细胞GCaMP 7s小鼠系的活性和TREM 2依赖性。的结果 该目的将揭示TDP-43相关神经变性的不同阶段中的小胶质细胞异质性。 目的2:研究小胶质细胞如何调节TDP-43神经变性中的皮层微电路。我们将 研究疾病进展和恢复期间不同皮质层中的小胶质细胞-神经元相互作用, rNLS 8小鼠,同时使用双光子和电子显微镜。我们还将确定小胶质细胞 TREM 2调节神经元回路,特别是在疾病进展的早期阶段,与TDP-43相关。 神经变性 目的3:操纵小胶质细胞作为TDP-43神经变性的潜在治疗靶点。我们将 在疾病的不同阶段使用化学遗传学精确控制小胶质细胞功能, 小胶质细胞的贡献。此外,我们将靶向TREM 2用于治疗TDP-43相关的神经变性。 我们的团队完全准备好开发成像小胶质细胞-神经元相互作用的新方法,并研究它们的相互作用。 在衰老和TDP-43相关的神经变性如ALS、FTLD和AD中的精确功能。这些创新 这些方法将为调节TDP-43相关的小胶质细胞机制提供变革性的见解。 神经退行性变和产生推定的治疗靶点,最终将帮助ALS,FTLD, AD和ADRD。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Long-Jun Wu其他文献

Long-Jun Wu的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Long-Jun Wu', 18)}}的其他基金

How microglia sense and regulate neuronal activity in the adult brain
小胶质细胞如何感知和调节成人大脑中的神经元活动
  • 批准号:
    10671376
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
Astrocytic and microglial apoE in aging and AD
星形胶质细胞和小胶质细胞 apoE 在衰老和 AD 中的作用
  • 批准号:
    10407945
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
Astrocytic and microglial apoE in aging and AD
星形胶质细胞和小胶质细胞 apoE 在衰老和 AD 中的作用
  • 批准号:
    10667470
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
Neuroprotective function of microglial TREM2 in TDP43-related neurodegeneration
小胶质细胞TREM2在TDP43相关神经变性中的神经保护功能
  • 批准号:
    9975271
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
The Role of Microglia in Epilepsy
小胶质细胞在癫痫中的作用
  • 批准号:
    9590724
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
The Role of Microglia in Epilepsy
小胶质细胞在癫痫中的作用
  • 批准号:
    10357926
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
The Role of Microglia in Epilepsy
小胶质细胞在癫痫中的作用
  • 批准号:
    9893922
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
The Role of Microglia in Epilepsy
小胶质细胞在癫痫中的作用
  • 批准号:
    9214356
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
The Role of Microglia in Epilepsy
小胶质细胞在癫痫中的作用
  • 批准号:
    8842220
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
The Role of Microglia in Epilepsy
小胶质细胞在癫痫中的作用
  • 批准号:
    10576303
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:

相似海外基金

Interplay between Aging and Tubulin Posttranslational Modifications
衰老与微管蛋白翻译后修饰之间的相互作用
  • 批准号:
    24K18114
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
The Canadian Brain Health and Cognitive Impairment in Aging Knowledge Mobilization Hub: Sharing Stories of Research
加拿大大脑健康和老龄化认知障碍知识动员中心:分享研究故事
  • 批准号:
    498288
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
    Operating Grants
EMNANDI: Advanced Characterisation and Aging of Compostable Bioplastics for Automotive Applications
EMNANDI:汽车应用可堆肥生物塑料的高级表征和老化
  • 批准号:
    10089306
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
    Collaborative R&D
Baycrest Academy for Research and Education Summer Program in Aging (SPA): Strengthening research competencies, cultivating empathy, building interprofessional networks and skills, and fostering innovation among the next generation of healthcare workers t
Baycrest Academy for Research and Education Summer Program in Aging (SPA):加强研究能力,培养同理心,建立跨专业网络和技能,并促进下一代医疗保健工作者的创新
  • 批准号:
    498310
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
    Operating Grants
関節リウマチ患者のSuccessful Agingに向けたフレイル予防対策の構築
类风湿性关节炎患者成功老龄化的衰弱预防措施的建立
  • 批准号:
    23K20339
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Life course pathways in healthy aging and wellbeing
健康老龄化和福祉的生命历程路径
  • 批准号:
    2740736
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
    Studentship
I-Corps: Aging in Place with Artificial Intelligence-Powered Augmented Reality
I-Corps:利用人工智能驱动的增强现实实现原地老龄化
  • 批准号:
    2406592
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
    Standard Grant
NSF PRFB FY 2023: Connecting physiological and cellular aging to individual quality in a long-lived free-living mammal.
NSF PRFB 2023 财年:将生理和细胞衰老与长寿自由生活哺乳动物的个体质量联系起来。
  • 批准号:
    2305890
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
    Fellowship Award
虚弱高齢者のSuccessful Agingを支える地域課題分析指標と手法の確立
建立区域问题分析指标和方法,支持体弱老年人成功老龄化
  • 批准号:
    23K20355
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
「ケア期間」に着目したbiological aging指標の開発
开发聚焦“护理期”的生物衰老指数
  • 批准号:
    23K24782
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 218.82万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了