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Identification of lipid-associated risk molecules and development of drug discovery seeds for Parkinson's disease

脂质相关风险分子的鉴定和帕金森病药物发现种子的开发

基本信息

批准号：
22K20764
负责人：
笠原良太
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病(PD)においてα-Synucleinの凝集化が生じる原因は未だ不明だが、PLA2G6やVPS13Cをはじめとした複数の脂質代謝関連遺伝子の変異がPDの原因・発症リスクになる。この遺伝学的エビデンスから、脂質恒常性の破綻がα-Synuclein凝集化の原因のひとつであると考えられた。本研究ではこの仮説を踏まえ、α-Synuclein凝集化と関連する脂質分子種および責任代謝酵素の同定を目的とした。ヒトPD原因遺伝子であるPLA2G6およびVPS13CのPDモデルハエを用いたトランスオミクスデータから脂質分子種としてトリアシルグリセロールやセラミドを、関連する代謝酵素として12遺伝子を候補として同定した。これら遺伝子群を神経特異的に過剰発現・発現抑制し、かつα-Synucleinを過剰発現するハエを作製してα-Synuclein凝集化との関係を調査した。まず、網膜神経の活動電位(ERG)測定を行いα-Synucleinとの相乗的毒性効果の有無を調査した。その結果、7遺伝子がERGの異常と関連していた。続いて、ERG異常を示した個体で網膜神経にα-Synuclein凝集が生じているかを免疫染色によって評価したところ、トリアシルグリセロール分解酵素であるbmm、および脂肪酸不飽和化酵素であるDesat1の過剰発現個体で顕著に凝集化促進が見られた。また、bmm過剰発現ハエの脳における脂質変動を解析したところ、PDモデルハエで見られたような短鎖脂肪酸や短いアシル基をもったリン脂質の増加が認められた。以上から、トリアシルグリセロールおよびbmmをα-Synuclein凝集化に関連する脂質分子、脂質代謝酵素の有力な候補とした。

The cause of agglutination is unknown, PLA2G6 VPS13C is not known, PLA2G6 VPS13C is complex, PD is the cause of the disease. The reasons for the breakdown of α-Synuclein agglutination, such as lipid constancy, lipid constancy, and so on, were studied. The aim of this study was to determine the activity of α-Synuclein agglutination, α-DNA agglutination, lipid molecular species, and any generation of enzymes. The reason for this is the PD cause, the PLA2G6, the VPS13C, the PD, the lipid molecules, the lipids, the lipids. In this subgroup, the detection of inhibition and the presence of alpha-Synuclein were detected in the subgroup of the subgroup. The alpha-Synuclein agglutination assay was used to detect the presence of antigens. The determination of the toxicity of alpha-Synuclein potential (ERG) was found to be sensitive to the toxicity of alpha-ACEP. The result of the test, 7 years old, the ERG has a lot of trouble. Both ERG and ERG often show that individual network god alpha-Synuclein agglutination is used to promote the agglutination of biodegradable enzymes, such as enzyme bmm, fatty acids, and enzyme Desat1. No, no. Bmm α-Synuclein was agglutinated with lipids, lipids, enzymes, lipids, enzymes, etc.