Identification of lipid-associated risk molecules and development of drug discovery seeds for Parkinson's disease

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パーキンソン病(PD)においてα-Synucleinの凝集化が生じる原因は未だ不明だが、PLA2G6やVPS13Cをはじめとした複数の脂質代謝関連遺伝子の変異がPDの原因・発症リスクになる。この遺伝学的エビデンスから、脂質恒常性の破綻がα-Synuclein凝集化の原因のひとつであると考えられた。本研究ではこの仮説を踏まえ、α-Synuclein凝集化と関連する脂質分子種および責任代謝酵素の同定を目的とした。ヒトPD原因遺伝子であるPLA2G6およびVPS13CのPDモデルハエを用いたトランスオミクスデータから脂質分子種としてトリアシルグリセロールやセラミドを、関連する代謝酵素として12遺伝子を候補として同定した。これら遺伝子群を神経特異的に過剰発現・発現抑制し、かつα-Synucleinを過剰発現するハエを作製してα-Synuclein凝集化との関係を調査した。まず、網膜神経の活動電位(ERG)測定を行いα-Synucleinとの相乗的毒性効果の有無を調査した。その結果、7遺伝子がERGの異常と関連していた。続いて、ERG異常を示した個体で網膜神経にα-Synuclein凝集が生じているかを免疫染色によって評価したところ、トリアシルグリセロール分解酵素であるbmm、および脂肪酸不飽和化酵素であるDesat1の過剰発現個体で顕著に凝集化促進が見られた。また、bmm過剰発現ハエの脳における脂質変動を解析したところ、PDモデルハエで見られたような短鎖脂肪酸や短いアシル基をもったリン脂質の増加が認められた。以上から、トリアシルグリセロールおよびbmmをα-Synuclein凝集化に関連する脂質分子、脂質代謝酵素の有力な候補とした。