新規抵抗性経路の網羅的同定と解除による免疫治療抵抗性癌の克服と、分子機序の解明

通过全面识别和消除新的耐药途径并阐明分子机制来克服免疫治疗耐药性癌症

• 批准号: 22K20758
• 负责人: 伊藤 能永
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20758/
• 关键词: がん免疫療法; 治療抵抗性がん; オートファジー; TNFシグナル経路; T細胞; 癌免疫療法; 治療抵抗性癌

本研究では、T細胞によるMHC-I欠損抵抗性がん細胞の殺傷を可能にするような新しい分子経路がないか、ゲノムワイドCRISPRスクリーニングを用いて探索した。T細胞標的抗原であるOVAを発現したがん細胞と、MHC-I欠損がん細胞の共培養系を用意した。MHC-I欠損がん細胞(Cas9タンパクを強制発現)にゲノムワイドのガイドRNAライブラリーを導入しておき、OVA特異的活性化T細胞を共培養系に加えた。その結果、T細胞標的抗原OVA発現がん細胞はOVA特異的T細胞によって認識され殺傷される。周囲に存在するMHC-I欠損がん細胞はT細胞には認識されないが、炎症環境に対する感受性の違いによって数が増減する。このようなスクリーニングによって、オートファジーとTNFシグナル経路を標的として見出した。実際にRnf31遺伝子（TNFシグナル経路）とAtg5遺伝子(オートファジー関連遺伝子)を不活化すると、MHC-I欠損がん細胞がT細胞由来サイトカインに対して感受性化しアポトーシスによって死滅することが分かった。その分子機序として、オートファジーを阻害することで、サイトカインによる腫瘍細胞のアポトーシス誘導が増強されること、また、アポトーシスに陥ったMHC-I欠損がん細胞は、樹状細胞によってT細胞に対して効率よく交差提示され、結果として腫瘍に浸潤するIFNgあるいはTNFa産生T細胞数を増加させることを見出した。さらにMHC-I欠損がん細胞を有するがんであっても、TNFシグナル経路とオートファジー双方を薬物あるいは遺伝子操作により阻害するとコントロール可能なことを明らかにした。本研究成果は、これまで制御の困難であった抵抗性がんの新たな治療戦略開発につながることが期待される。本成果は、2023年2月に、国際学術誌「Cancer Discovery」にオンライン掲載された。

This study shows that there is a new possibility of killing MHC-I-deficient T-cell resistant cells.しいmolecules 経路がないか、 ゲノムワイドCRISPRスクリーニングを Exploring した with いて. The purpose of the co-culture system is to use T-cell-targeted antigens such as OVA-present cells and MHC-I-deficient cells. MHC-I-deficient cells (Cas9 forced expression) にゲノムワイドのガイドR The co-culture system of NARARA and OVA-specific activated T cells introduced by NARARA and NARARA was introduced into the system. As a result, the T cell target antigen OVA appears and the OVA-specific T cells recognize and kill the cells. The presence of MHC-I deficiency, T cell recognition, and sensitivity to the inflammatory environment are both increased and decreased.このようなスクリーニングによって、オートファジーとTNFシグナル経路を名として见出した. M HC-I-deficient cells and T-cells are derived from the sensitivity of T-cells.そのmolecules sequence として、オートファジーを hindering することで、サイトカインによるswollen skin Cellular のアポトーシス induces strong されること, また, アポトーシスに陥ったMHC-I deficiency Damage cells, dendritic cells, T cells, efficiency, cross-prompt, results The number of T cells produced by TNFa is increased when the tumor is infiltrated and IFNg is infiltrated.さらにMHC-I deficiency がん cell を有するがんであっても、TNF シグナル経路 とオートファジーBoth sides are using the same operation as the remaining objects to prevent the damage. The results of this study are about the difficulty of controlling the resistance and the new treatment of resistance. We are looking forward to it. This result will be published in the international academic magazine "Cancer Discovery" in February 2023.

项目成果

Addressing Tumor Heterogeneity by Sensitizing Resistant Cancer Cells to T cell-Secreted Cytokines.

• DOI: 10.1158/2159-8290.cd-22-1125
• 发表时间: 2023-05-04
• 期刊: CANCER DISCOVERY
• 影响因子: 28.2
• 作者: Ito, Yoshinaga;Pan, Deng;Zhang, Wubing;Zhang, Xixi;Juan, Tiffany Y.;Pyrdol, Jason W.;Kyrysyuk, Oleksandr;Doench, John G.;Liu, X. Shirley;Wucherpfennig, Kai W.
• 通讯作者: Wucherpfennig, Kai W.