難治性白血病における免疫応答関連遺伝子のメチル化に着目したエピゲノム治療効果予測

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急性骨髄性白血病患者に対する選択的BCL-2阻害剤VenetoclaxとDNAメチル基転移酵素阻害剤Decitabineの併用治療（VEN/DEC治療）の治療効果にかかわる分子機序を解明するために、RNA-seq解析により、未治療患者および再発/難治性患者の遺伝子発現の比較解析を行った。治療前の遺伝子発現プロファイルについて奏効グループと非奏効グループの遺伝子発現を比較した結果、未治療群、再発/難治性群ともに非奏効グループで免疫関連遺伝子の発現低下を認めた。また、未治療群では、非奏効グループでエネルギー代謝と細胞移動／接着関連遺伝子の発現上昇、再発/難治性群ではリボゾーム生合成遺伝子の発現上昇を認めた。VEN/DEC治療前後の遺伝子発現の変化については、治療後に脂肪酸代謝を含むエネルギー代謝や免疫関連遺伝子および細胞遊走関連遺伝子の発現の亢進を認めた。次に、患者サンプルを用いたmethylation assayによるDNAメチル化解析結果に基づいて、DNAメチル化阻害剤による発現誘導が報告されているインターフェロン誘導遺伝子（ISG）に着目した解析を実施した。その結果、VEN/DEC治療後に発現上昇を認めたISGにおいて、プロモーターまたはエンハンサー領域のDNAメチル化レベルがVEN/DEC治療後に低下することが確認された。