新規統合失調症発症モデルにおける線条体神経活動記録

记录新精神分裂症模型中的纹状体神经活动

• 批准号: 22K20849
• 负责人: 梅本 祥央
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20849/
• 关键词: ドーパミン; 統合失調症; D2受容体; 大脳基底核

本研究は大脳基底核におけるドーパミンD2受容体の持続的な機能異常が発症要因になるという新規モデルに基づき、統合失調症の発生・維持の機序を検討するため、当該年度においてはマウスD2受容体細胞の活動観察系の構築、ならびに阻害薬投与時の行動変化の分析系の確立に従事した。活動観察系の構築について、当初はAAVによるD2細胞へのGCaMP導入とミニスコープによる神経活動観察を予定していたが、ドーパミン蛍光センサーGRABDAの導入ならびにフォトメトリー系におけるドーパミン活動観察を先行して行うこととした。まず、フォトメトリー記録系を1試行レベルで解析できるように感度を改善させた。既にドーパミン記録には成功しており、今後個体数を増やしていく。活動観察系の改良と並行して、当初次年度に実施する予定であった阻害薬投与時の行動変化を分析する手法についての開発を進めた。統合失調症の新規発症モデルにおける遺伝要因を模したD2受容体を攪乱する覚醒剤メタンフェタミンの依存症閾下水準における低濃度投与、環境要因を模した複雑な認知課題3CSRTT (3-choice serial reaction time task)を同時に実施する実験系に加えて、課題遂行時に撮影した動画をオープンソース深層学習モジュールDeepLabCutによって解析し、実験場面におけるマウスの行動を体系的に分析できる環境を整えた。これまでに低濃度メタンフェタミン投与によって3CSRTTの学習効率向上と弁別阻害刺激への保続反応が複製されており、実験結果の論文化を進めている。

这项研究基于一个新型模型，在这种新型模型中，基底神经节中多巴胺D2受体的持续功能异常成为发展精神分裂症的一个因素，并参与了用于构建小鼠D2受体细胞的活动观察系统，并在抑制剂时建立了用于行为变化的分析系统。关于活动观察系统的构建，我们最初计划通过AAV将GCAMP引入D2细胞，并使用Miniscope观察神经活动，但我们决定在光学系统中提前引入多巴胺荧光传感器GrabDA并观察多巴胺活性。首先，提高灵敏度，以便可以在一个试验级别分析光度记录系统。多巴胺记录已经成功，将来人口将会增加。与活动观察系统的改进同时，我们开发了一种分析抑制剂给药过程中行为变化的方法，该方法最初计划在明年实施。除了实验系统外，低浓度的甲基苯丙胺，一种破坏D2受体的刺激性药物，在新的精神分裂症模型中模拟遗传因素和3CSRTT（3个选择串行反应时间任务），同时进行了一个模仿的录像带，在任务中进行了深入的录像。可以系统地分析在实验情况下的小鼠行为。迄今为止，低浓度的甲基苯丙胺给药复制了学习效率的提高和对歧视抑制性刺激的持续反应，现在正在促进实验结果的培养。