Role of AIM2 inflammasome in atherosclerosis and its related diseases

AIM2炎症小体在动脉粥样硬化及其相关疾病中的作用

• 批准号: 22K20864
• 负责人: バータルジャフ・チントグトフ
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20864/
• 关键词: DNAセンサー; 炎症反応; 心血管病

動脈硬化を基盤とする心血管病での無菌性炎症が、炎症と細胞死を制御するNLRP3インフラマソームを介して惹起されることが示されている。一方で最近、2本鎖（dsDNA）を認識して形成されるAIM2インフラマソームも無菌性炎症を惹起することが報告されているが、その心血管病態での役割や、NLRP3とAIM2の使い分けについては、未だ不明である。申請者はこれまで、AIM2欠損マウスを用いて急性腎障害でのAIM2インフラマソームの役割を解析し、AIM2インフラマソームが組織の修復や線維化、リモデリングの過程に重要な役割を果たしていることを報告した。本研究では、動脈硬化を含む心血管病でのAIM2インフラマソームの役割およびNLRP3インフラマソームとの役割の相違を解明することを目的に研究を行っている。動脈硬化での検討のため、動脈硬化モデルであるApoE欠損マウスとAIM2欠損マウスを交配させてAIM2/ApoEダブル欠損マウスを作成した。また、AIM2欠損マウスにCandida albicans培養上清（CAWS）投与によるマウス川崎病様血管炎モデルを作成して解析を行った。CAWSを投与したマウスでは、血中の2本鎖DNA量が増加しており、AIM2欠損マウスでは血管炎の発生率や線維化、マクロファージの浸潤が有意に抑制された。また、報告されているRNA-seqのデータベースを用いて解析を行い、ApoE欠損マウスの進行した動脈硬化病変においてAIM2発現がより増加していること、ヒト動脈硬化病変においても進行して不安定な動脈硬化プラークにおいてAIM2発現が増加していることが示された。これらのことから、動脈硬化を含む心血管病においてAIM2インフラマソームが重要な役割を果たしていることが明らかになり、AIM2が新たな治療標的となり得ることが示唆された。

已经表明，基于动脉粥样硬化的心血管疾病中的无菌炎症是通过控制炎症和细胞死亡的NLRP3炎症体诱导的。另一方面，最近有报道说，通过识别双链（DSDNA）形成的AIM2炎症也会引起无菌炎症，但其在心血管病理学中的作用以及NLRP3和AIM2的分化仍然未知。申请人先前使用AIM2缺陷型小鼠分析了AIM2炎症体在急性肾脏损伤中的作用，并报道AIM2炎症体在组织修复，纤维化和重塑过程中起重要作用。这项研究旨在阐明AIM2炎症体的作用及其在包括动脉硬化在内的心血管疾病中的NLRP3炎症体中的作用。为了进行动脉粥样硬化，将APOE缺陷的小鼠和AIM2缺陷型小鼠配对以在AIM2/APOE中产生双重缺陷小鼠。此外，制备了小鼠川崎疾病样的血管炎模型，并通过给予白色念珠菌培养上清液（CAWS）对AIM2缺陷小鼠进行分析。接受CAWS的小鼠增加了血液中双链DNA的量，而在AIM2缺陷型小鼠中会显着抑制血管炎，纤维化和巨噬细胞侵袭的发生率。此外，使用报道的RNA-seq数据库进行了分析，并表明在APOE缺陷型小鼠的晚期动脉粥样硬化病变中AIM2表达增加，并且该AIM2表达在人动脉粥样硬化病变中的进行性和不稳定的动脉粥样硬化斑块增加。这些结果表明，AIM2炎症体在包括动脉硬化在内的心血管疾病中起重要作用，这表明AIM2可能是一个新的治疗靶点。

项目成果

Double-stranded DNA-induced AIM2 pyroptosis limits excessive inflammation during rhabdomyolysis-induced acute kidney injury.

双链 DNA 诱导的 AIM2 焦亡可限制横纹肌溶解引起的急性肾损伤期间的过度炎症。

• 发表时间: 2022
• 作者: Ugawa Satoko;Akagi Satoshi;Ejiri Kentaro;Nakamura Kazufumi;Ito Hiroshi;Masafumi Takahashi. Chintogtokh Baatarjav. Takanori Komada.
• 通讯作者: Masafumi Takahashi. Chintogtokh Baatarjav. Takanori Komada.

dsDNA-induced AIM2 pyroptosis halts aberrant inflammation during rhabdomyolysis-induced acute kidney injury

• DOI: 10.1038/s41418-022-01033-9
• 发表时间: 2022-06-23
• 期刊: CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
• 影响因子: 12.4
• 作者: Baatarjav, Chintogtokh;Komada, Takanori;Takahashi, Masafumi
• 通讯作者: Takahashi, Masafumi

自治医科大学 分子病態治療研究センター 炎症・免疫研究部

自治医科大学分子病理学研究中心炎症与免疫学教研室