Role of AIM2 inflammasome in atherosclerosis and its related diseases

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動脈硬化を基盤とする心血管病での無菌性炎症が、炎症と細胞死を制御するNLRP3インフラマソームを介して惹起されることが示されている。一方で最近、2本鎖（dsDNA）を認識して形成されるAIM2インフラマソームも無菌性炎症を惹起することが報告されているが、その心血管病態での役割や、NLRP3とAIM2の使い分けについては、未だ不明である。申請者はこれまで、AIM2欠損マウスを用いて急性腎障害でのAIM2インフラマソームの役割を解析し、AIM2インフラマソームが組織の修復や線維化、リモデリングの過程に重要な役割を果たしていることを報告した。本研究では、動脈硬化を含む心血管病でのAIM2インフラマソームの役割およびNLRP3インフラマソームとの役割の相違を解明することを目的に研究を行っている。動脈硬化での検討のため、動脈硬化モデルであるApoE欠損マウスとAIM2欠損マウスを交配させてAIM2/ApoEダブル欠損マウスを作成した。また、AIM2欠損マウスにCandida albicans培養上清（CAWS）投与によるマウス川崎病様血管炎モデルを作成して解析を行った。CAWSを投与したマウスでは、血中の2本鎖DNA量が増加しており、AIM2欠損マウスでは血管炎の発生率や線維化、マクロファージの浸潤が有意に抑制された。また、報告されているRNA-seqのデータベースを用いて解析を行い、ApoE欠損マウスの進行した動脈硬化病変においてAIM2発現がより増加していること、ヒト動脈硬化病変においても進行して不安定な動脈硬化プラークにおいてAIM2発現が増加していることが示された。これらのことから、動脈硬化を含む心血管病においてAIM2インフラマソームが重要な役割を果たしていることが明らかになり、AIM2が新たな治療標的となり得ることが示唆された。