The analysis of the pathophysiology of MR activation-mediated diabetic nephropathy and the exploration of its novel therapeutic approaches.

MR激活介导的糖尿病肾病的病理生理学分析及其新治疗方法的探索。

• 批准号: 22K20914
• 负责人: 中村 俊文
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20914/
• 关键词: 糖尿病性腎症; ミネラルコルチコイド受容体

これまでもAngiotensin 2 receptor blocker (ARB)及びSodium glucose cotransporter 2 (SGLT2）阻害薬による糖尿病性腎症への腎保護効果が大規模臨床研究で示され、同分子に着目した病態解析・研究がなされてきたが、特異的に有効な糖尿病性腎症治療薬の開発には至っていない。このような中で、糖尿病性腎症の新たな切り口による病態解析が求められている。そして近年報告された大規模臨床研究FIDELIO-DKDにより、糖尿病性腎症に対するMR拮抗薬の腎予後改善効果が示された。本報告は糖尿病性腎症におけるMR活性化の重要性を強くするものである。MRは腎尿細管細胞・腸上皮細胞に発現し、同部でのNa吸収・K排泄を調節することで生体における体液量・血圧の恒常性に重要な役割を果たすリガンド依存性転写因子であるが、これまでも非上皮性組織におけるMRが様々な病態で臓器障害に寄与することが示されており、今回の研究においては、糖尿病性腎症の腎糸球体傷害のメカニズムをMR活性化を観点として解析する計画である。まず第一に、糖尿病モデルとしてストレプトゾトシン投与マウスを用いて、経時的な尿蛋白の増悪とMR拮抗薬（エプレレノン）投与による改善を確認した。エプレレノン投与により血圧の有意な低下は見られず、本改善効果は血圧非依存性であることを確認した。資材確保や条件検討に時間を要しているが、遺伝子発現および組織学的解析、さらには網羅的な細胞特異的RNA解析を順次進める方針である。

The renal protective effects of angiotensin2 receptor blocker (ARB) and Sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors in diabetic nephropathy have been demonstrated in large-scale clinical studies. In the case of diabetic nephropathy, there is no evidence that the disease is occurring. In recent years, large-scale clinical studies of FIDELIO-DKD have been reported to demonstrate the effects of MR antagonism on diabetic nephropathy. This report highlights the importance of MR activation in diabetic nephropathy. MR regulates the development of renal tubule cells and intestinal epithelial cells, and regulates Na uptake and K excretion in the same part of the body. Body fluid volume and blood pressure constancy are important factors in MR dependent writing. MR is a pathological organ disorder in non-epithelial tissues. A study on the activation and analysis of MR in diabetic nephropathy; In the first place, diabetes mellitus was identified as an increase in urinary protein and an improvement in MR antagonist administration. The blood pressure is intentionally low, and the blood pressure is independent. The material ensures that the time required for the study, gene discovery, histological analysis, and cell-specific RNA analysis are sequentially advanced.

项目成果

Biglycan, a newly identified mediator of mineralocorticoid receptor activation-induced nephropathy

Biglycan，一种新发现的盐皮质激素受体激活诱发肾病的介质

• 发表时间: 2022
• 作者: Toshifumi Nakamura;Benjamin Bonnard;Roberto Palacios-Ramirez;Amaya Fernandez-Celis;Frederic Jaisser and Natalia Lopez-Andres
• 通讯作者: Frederic Jaisser and Natalia Lopez-Andres