The analysis of the pathophysiology of MR activation-mediated diabetic nephropathy and the exploration of its novel therapeutic approaches.

MR激活介导的糖尿病肾病的病理生理学分析及其新治疗方法的探索。

• 批准号: 22K20914
• 负责人: 中村 俊文
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20914/
• 关键词: 糖尿病性腎症; ミネラルコルチコイド受容体

これまでもAngiotensin 2 receptor blocker (ARB)及びSodium glucose cotransporter 2 (SGLT2）阻害薬による糖尿病性腎症への腎保護効果が大規模臨床研究で示され、同分子に着目した病態解析・研究がなされてきたが、特異的に有効な糖尿病性腎症治療薬の開発には至っていない。このような中で、糖尿病性腎症の新たな切り口による病態解析が求められている。そして近年報告された大規模臨床研究FIDELIO-DKDにより、糖尿病性腎症に対するMR拮抗薬の腎予後改善効果が示された。本報告は糖尿病性腎症におけるMR活性化の重要性を強くするものである。MRは腎尿細管細胞・腸上皮細胞に発現し、同部でのNa吸収・K排泄を調節することで生体における体液量・血圧の恒常性に重要な役割を果たすリガンド依存性転写因子であるが、これまでも非上皮性組織におけるMRが様々な病態で臓器障害に寄与することが示されており、今回の研究においては、糖尿病性腎症の腎糸球体傷害のメカニズムをMR活性化を観点として解析する計画である。まず第一に、糖尿病モデルとしてストレプトゾトシン投与マウスを用いて、経時的な尿蛋白の増悪とMR拮抗薬（エプレレノン）投与による改善を確認した。エプレレノン投与により血圧の有意な低下は見られず、本改善効果は血圧非依存性であることを確認した。資材確保や条件検討に時間を要しているが、遺伝子発現および組織学的解析、さらには網羅的な細胞特異的RNA解析を順次進める方針である。

过去，大规模临床研究表明，血管紧张素2受体阻滞剂（ARB）和葡萄糖钠共转移蛋白2（SGLT2）抑制剂对糖尿病性肾病的抑制剂以及病理学分析和研究的作用以及对分子的重点是对糖尿病性肾上腺素的特定有效药物的关注。在这种情况下，需要一种新的糖尿病性肾病方法来分析病理状况。近年来已经报道的大规模临床研究Fidelio-DKD显示了MR拮抗剂对糖尿病性肾病的作用，以改善肾脏预后。该报告增强了MR激活在糖尿病性肾病中的重要性。 MR是一个依赖配体的转录因子，在肾小管细胞和肠上皮细胞中表达，通过调节同一区域的吸收和k排泄，在体液体积和体内血压的体内稳态中起重要作用。然而，已经表明，非上皮组织中的MR在多种病理状况下有助于器官损伤，在这项研究中，糖尿病性肾病中肾肾小球损伤的机制是基于MR激活的。首先，我们使用链霉菌素处理的小鼠作为糖尿病模型来确认随着时间的推移尿蛋白的恶化，并由MR拮抗剂（eplerenone）施用引起的改善（Eplerenone）。 eplerenone给药并未显示出血压的显着降低，并且可以证实这种改善效应是血压无关的。它需要时间来保护材料并检查条件，但是计划是逐步进行基因表达和组织学分析，以及全面的细胞特异性RNA分析。

项目成果

Biglycan, a newly identified mediator of mineralocorticoid receptor activation-induced nephropathy

Biglycan，一种新发现的盐皮质激素受体激活诱发肾病的介质

• 发表时间: 2022
• 作者: Toshifumi Nakamura;Benjamin Bonnard;Roberto Palacios-Ramirez;Amaya Fernandez-Celis;Frederic Jaisser and Natalia Lopez-Andres
• 通讯作者: Frederic Jaisser and Natalia Lopez-Andres