p53搭載腫瘍融解ウイルスの治療関連バイオマーカー探索と効果予測システムの構築

p53溶瘤病毒治疗相关生物标志物的探索及效果预测系统的构建

• 批准号: 22K20942
• 负责人: 門脇 大輔
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20942/
• 关键词: がんウイルス療法; バイオマーカ―; 腫瘍溶解ウイルス; 腫瘍融解アデノウイルス; OBP-702; ウイルス療法; p53

がんウイルス療法は、高い腫瘍特異性を有し、既存の治療法とは異なるメカニズムで細胞死を誘導する新規治療法のひとつである。現段階では、がんウイルス療法における普遍的な、 あるいは個々のウイルス治療薬に特異的なバイオマーカーの報告はなく、独自のバイオマーカー探索が必要と考えられる。本研究では、約50種のヒトがん細胞株を使用して、OBP-702の治療関連バイオマーカーの同定を行い、その効果予測システムの構築を目指す。令和4年度は、34種の消化器癌および13種の非消化器癌の計47種類の細胞株を用いて、OBP-702にOBP-301およびAdp53を含んだ各ウイルスに対する感受性をXTTアッセイで解析した。IC50値を算出し、各ウイルス間で比較するとOBP-702は全ての細胞株で他のウイルスより優れた抗腫瘍効果を示し、その抗腫瘍効果は他の２つのウイルスと相関を示した。さらにOBP-702の抗腫瘍メカニズムを「ウイルス感染」、「ウイルス複製」、「p53」の要素に分け検討し、抗腫瘍効果への関連が予測される因子について細胞株ごとに評価を行い、IC50値との相関を評価した。「ウイルス感染」に関連する因子としてCoxsackie-Adenovirus Receptor（CAR）の発現率をflow cytometryで評価したところ、OBP-702のIC50値との間に相関を示した。「ウイルス複製」に関してはKi67発現との相関がflow cytometryによる評価で明らかになった。また、47種の細胞株の内、13種にp53遺伝子の変異を認めたが、p53変異型細胞株ではAdp53が有意な抗腫瘍効果を示し、p53変異型の癌細胞に対してより強い抗腫瘍効果があることが予測された。

癌症病毒疗法是具有高肿瘤特异性的新疗法之一，并通过与现有疗法不同的机制诱导细胞死亡。在此阶段，据信尚无针对癌症病毒疗法或针对个体病毒疗法的生物标志物的报道。在这项研究中，大约50个人类癌细胞系用于确定OBP-702的与治疗相关的生物标志物，并旨在建立一个预测其有效性的系统。在2022年，使用XTT分析，使用了47种细胞系，包括34种消化癌和13种非糖类癌的细胞系来分析对含有OBP-702，OBP-301和ADP53的每种病毒的易感性。当计算IC50值并在病毒之间进行比较时，OBP-702在所有细胞系中均比其他病毒均显示出优异的抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用与其他两种病毒相关。此外，将OBP-702的抗肿瘤机制分为诸如“病毒感染”，“病毒复制”和“ p53”等元素，并评估了每种细胞系的抗肿瘤效应的因素，并评估了与IC50值的相关性。使用流式细胞术评估了Coxsackie-Adenovirus受体（CAR）作为与“病毒感染”相关的因素的表达速率，并显示与OBP-702的IC50值的相关性。至于“病毒复制”，通过使用流式细胞仪评估揭示了与Ki67表达的相关性。此外，在47个细胞系中，观察到了13个p53基因突变，但是ADP53在p53突变细胞系中显示出显着的抗肿瘤作用，预测它对p53突变体类型对癌细胞具有更强的抗肿瘤作用。