DSB応答におけるATRの新規活性化機構及び機能の解析

DSB 响应中 ATR 的新激活机制和功能分析

• 批准号: 24800044
• 负责人: 塩谷 文章
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-08-31 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24800044/
• 关键词: DNA損傷応答; チェックポイント; ATR; Nbs1; Rad17; RPA; Chk1; DNA修復

ゲノムの安定性を維持するDNA損傷応答の研究は、発がん機構の追求やがん治療の向上において重要な課題である。Ataxia telangiectasia-mutated (ATM)およびATM-Rad3-related (ATR)キナーゼはPI3K-like kinase (PIKK) ファミリーに属しDNA損傷応答の制御において中心的な役割を果たす。ATMは主にDNA二重鎖切断（DSBs）に応答するのに対してATRはDSBを含む様々なDNA損傷に応答する。しかしATRがどのように多様なDNA損傷に応答し、活性化されるかについては不明な点が多い。本研究ではDSB応答においてATRの基質であるChk1およびRPA32が二つの異なる機構でATR依存的にリン酸化されることを報告する。Camptothecin (CPT) によって誘発されるDSBs応答の解析から、Chk1のリン酸化はこれまでに知られているようにRad17に依存性であるが、一方、RPA32のリン酸化はMre11-Rad50-Nbs1 (MRN) 複合体の構成因子の一つであるNbs1に依存することを明らかにした。また、このRPA32のリン酸化におけるNbs1の機能はこれまで報告のあるATMの活性化やDSBs resectionにおける機能とは異なり、Nbs1とRPA32との直接的な結合に依存することが示した。さらにRPA結合を介したNbs1の機能はDNA損傷の修復に重要な働きをすることを示した。これらの結果より、Nbs1が一本鎖DNAセンサーとして働き、ATRの活性化を制御するという新たなNbs1の機能を明らかにした。またATRの活性化がRad17及びNbs1を介した二つの異なる機構によって制御されることから、DSB応答においてATRが二層性に機能しゲノムの安定性を維持することを示した。

ゲ ノ ム の stability を maintain す る DNA damage 応 answer の research は, 発 が ん institutions の pursuit や が ん treatment の upward に お い て important topic な で あ る. Ataxia telangiectasia-mutated (ATM)および ATM-rad3-related (ATR)キナ ゼ ゼ PI3K-like kinase (PIKK) フ ァ ミ リ ー に genus し DNA damage 応 answer の suppression に お い て center な "を cut fruit た す. ATM は main に DNA double lock cut (DSBs) に 応 answer す る の に し seaborne て ATR は DSB を containing む others 々 な DNA damage に 応 answer す る. し か し ATR が ど の よ う に more than others in DNA damage な に 応 answer し, active さ れ る か に つ い て は unknown な が い more. This study で は DSB 応 answer に お い て ATR の matrix で あ る Chk1 お よ び RPA32 が two つ の different な る agencies で ATR dependent に リ ン acidification さ れ る こ と を report す る. Camptothecin (CPT) に よ っ て 発 lure さ れ る DSBs 応 answer の parsing か ら, Chk1 の リ ン acidification は こ れ ま で に know ら れ て い る よ う に Rad17 に dependency で あ る が, one party, RPA32 の リ ン acidification は Mre11 Rad50 - Nbs1 (MRN) Complex <s:1> constituent factors <e:1> 1 である であるNbs1に dependency する とを とを Ming ら に に た た. ま た, こ の RPA32 の リ ン acidification に お け る Nbs1 の function は こ れ ま で report の あ る ATM の activeness や DSBs resection に お け る function と は different な り, Nbs1 と RPA32 と の directly な combined に dependent す る こ と が shown し た. Youdaoplaceholder0 RPA combined with を mediates the <s:1> function of <s:1> たNbs1 in <s:1> DNA damage <s:1> repair に, which is important な in <s:1> をする をする をする とを とを とを とを とを とを とを とを and とを show た た. こ れ ら の results よ り, Nbs1 が a lock DNA セ ン サ ー と し て 働 き, ATR の activeness を suppression す る と い う new た な Nbs1 の function を Ming ら か に し た. ま た ATR の activeness が Rad17 and び Nbs1 を interface し た two つ の different な る institutions に よ っ て suppression さ れ る こ と か ら, DSB 応 answer に お い て ATR が に performance on the second floor し ゲ ノ ム の stability を maintain す る こ と を shown し た.

项目成果

Sensing and signaling of DNA damage by master checkpoint kinase ATM and ATR

主检查点激酶 ATM 和 ATR 检测 DNA 损伤并发出信号

• 发表时间: 2012
• 作者: S. Gyuu;Z. Ma and M. Okada;塩谷文章
• 通讯作者: 塩谷文章

第４回日本RNAI研究会

第四届日本RNAI研究小组

• 发表时间: 2012
• 作者: 塩谷文章

Two distinct modes of ATR activation orchestrated by Rad17 and Nbs1.

• DOI: 10.1016/j.celrep.2013.04.018
• 发表时间: 2013-05-30
• 期刊: Cell reports
• 影响因子: 8.8
• 作者: Shiotani B;Nguyen HD;Håkansson P;Maréchal A;Tse A;Tahara H;Zou L
• 通讯作者: Zou L

ATR activation regulated by Nbs1 at DSB

DSB 处 Nbs1 调节 ATR 激活

• 发表时间: 2013
• 作者: Y. Chen;and T.D. Pham;塩谷文章
• 通讯作者: 塩谷文章

Mechanistic studies on cellular senescence induced by depletion of PRPF19

PRPF19缺失诱导细胞衰老的机制研究

• 发表时间: 2012
• 作者: S. Gyuu;Z. Ma and M. Okada;塩谷文章;塩谷文章
• 通讯作者: 塩谷文章