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癌の微小環境における悪性化のメカニズムの解明と新規治療法の確立

阐明癌症微环境恶变机制并建立新的治疗方法

基本信息

批准号：
25893063
负责人：
土田里香
金额：
$ 1.33万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-08-30 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-25893063/
关键词：
癌微小環境血管新生固形腫瘍癌幹細胞骨形成因子

项目摘要

“血管新生シグナル”は血管新生に関わるのみならず、生物発生の極初期に起こる造血幹細胞の成立にも重要な働きをしている。これまでに申請者は、癌微小環境におけるストレスに血管新生シグナルが応答し、癌幹細胞の薬剤耐性、高転移性獲得に関わっていることを報告してきた。さらに、血管新生シグナルの中心的な伝達経路であるVEGF系以外に、腫瘍の血管新生を制御する、骨形成因子が関連するシグナル経路を報告した。骨形成因子は、発生の初期に神経堤に発現し、神経の分化に強くかかわる重要な分子であることから、本研究期間では、神経系の悪性固形腫瘍（神経膠芽腫・神経芽細胞腫）を中心に、骨形成因子に関連する血管新生シグナルの作用機構の解明と臨床応用に向けた基礎的研究を行った。１．神経膠芽腫は、異常なEGFRの遺伝子増幅が認められることが知られている。ヒト原発の神経膠芽腫細胞の入手が困難であったため、本研究期間では、EGFR変異をもつ発現ベクターをNIH3T3細胞に安定的に発現させたEGRFｖIII高発現細胞を用いて骨形成因子の効果を検討した。マウス移植実験では骨形成因子が有意に腫瘍を増殖する現象を認めた。今回は、マウスの線維芽細胞様細胞にEGFR変異ベクターを発現させた細胞を用いており、本来のヒト神経膠芽腫の特性を再現していない可能性もある。しかしながら、有意な差をもって腫瘍の増大を誘導した点も含め、ヒト神経膠芽腫細胞株を用い、更なる検討を行う予定である。２．神経芽細胞腫については、ヒト神経芽細胞腫の細胞株12種類のうちから、ヌードマウスに移植した際に強い造腫瘍性を示す2細胞株を選別し、動物移植実験を行った。移植後、骨形成因子の処理により、有意な腫瘍抑制効果を確認した。ヒト神経芽細胞腫の原発癌組織を用い、骨形成因子関連シグナルの関与について検討を行うところである。

"Angiogenesis" is an important part of angiogenesis and the establishment of hematopoietic stem cells from the very early stage of biological development. This report is intended to address the issue of angiogenesis in cancer microenvironments, drug tolerance in cancer stem cells, and acquisition of high migration rates. VEGF is involved in the regulation of angiogenesis and bone morphogenetic factors. During the period of this study, we conducted fundamental research on the central role of bone morphogenetic factors in the development of neurogenesis, the mechanisms of angiogenesis, and the clinical application of bone morphogenetic factors in solid tumors of the nervous system. 1. The increase of EGFR gene amplitude in brain edema and abnormal EGFR gene was recognized. It is difficult to detect the expression of EGFR in glioma cells. During this study, EGFR expression was detected in NIH 3T3 cells. EGRFvIII expression was detected in cells with high expression of bone forming factor. The phenomenon of bone formation factor is recognized. In this paper, the possibility of EGFR variation in cells is discussed, and the characteristics of EGFR in cells are reproduced. The growth of tumor cells was induced intentionally, and the growth of tumor cells was determined. 2. 12 kinds of neuroblastoma cell lines were selected and their strong tumorigenicity was demonstrated during transplantation. 2 cell lines were selected and transplanted into animals. After transplantation, bone formation factor treatment, intentional tumor inhibition effect was confirmed. The relationship between bone morphogenetic factors and neuroblastoma and carcinogenesis is discussed.