癌の微小環境における悪性化のメカニズムの解明と新規治療法の確立

“血管新生シグナル”は血管新生に関わるのみならず、生物発生の極初期に起こる造血幹細胞の成立にも重要な働きをしている。これまでに申請者は、癌微小環境におけるストレスに血管新生シグナルが応答し、癌幹細胞の薬剤耐性、高転移性獲得に関わっていることを報告してきた。さらに、血管新生シグナルの中心的な伝達経路であるVEGF系以外に、腫瘍の血管新生を制御する、骨形成因子が関連するシグナル経路を報告した。骨形成因子は、発生の初期に神経堤に発現し、神経の分化に強くかかわる重要な分子であることから、本研究期間では、神経系の悪性固形腫瘍（神経膠芽腫・神経芽細胞腫）を中心に、骨形成因子に関連する血管新生シグナルの作用機構の解明と臨床応用に向けた基礎的研究を行った。１．神経膠芽腫は、異常なEGFRの遺伝子増幅が認められることが知られている。ヒト原発の神経膠芽腫細胞の入手が困難であったため、本研究期間では、EGFR変異をもつ発現ベクターをNIH3T3細胞に安定的に発現させたEGRFｖIII高発現細胞を用いて骨形成因子の効果を検討した。マウス移植実験では骨形成因子が有意に腫瘍を増殖する現象を認めた。今回は、マウスの線維芽細胞様細胞にEGFR変異ベクターを発現させた細胞を用いており、本来のヒト神経膠芽腫の特性を再現していない可能性もある。しかしながら、有意な差をもって腫瘍の増大を誘導した点も含め、ヒト神経膠芽腫細胞株を用い、更なる検討を行う予定である。２．神経芽細胞腫については、ヒト神経芽細胞腫の細胞株12種類のうちから、ヌードマウスに移植した際に強い造腫瘍性を示す2細胞株を選別し、動物移植実験を行った。移植後、骨形成因子の処理により、有意な腫瘍抑制効果を確認した。ヒト神経芽細胞腫の原発癌組織を用い、骨形成因子関連シグナルの関与について検討を行うところである。

“血管新生シグナル”は血管新生に関わるのみならず、生物発生の極初期に起こる造血幹細胞の成立にも重要な働きをしている。これまでに申請者は、癌微小環境におけるストレスに血管新生シグナルが応答し、癌幹細胞の薬剤耐性、高転移性獲得に関わっていることを報告してきた。さらに、血管新生シグナルの中心的な伝達経路であるVEGF系以外に、腫瘍の血管新生を制御する、骨形成因子が関連するシグナル経路を報告した。骨形成因子は、発生の初期に神経堤に発現し、神経の分化に強くかかわる重要な分子であることから、本研究期間では、神経系の悪性固形腫瘍（神経膠芽腫・神経芽細胞腫）を中心に、骨形成因子に関連する血管新生シグナルの作用機構の解明と臨床応用に向けた基礎的研究を行った。１．神経膠芽腫は、異常なEGFRの遺伝子増幅が認められることが知られている。ヒト原発の神経膠芽腫細胞の入手が困難であったため、本研究期間では、EGFR変異をもつ発現ベクターをNIH3T3細胞に安定的に発現させたEGRFｖIII高発現細胞を用いて骨形成因子の効果を検討した。マウス移植実験では骨形成因子が有意に腫瘍を増殖する現象を認めた。今回は、マウスの線維芽細胞様細胞にEGFR変異ベクターを発現させた細胞を用いており、本来のヒト神経膠芽腫の特性を再現していない可能性もある。しかしながら、有意な差をもって腫瘍の増大を誘導した点も含め、ヒト神経膠芽腫細胞株を用い、更なる検討を行う予定である。２．神経芽細胞腫については、ヒト神経芽細胞腫の細胞株12種類のうちから、ヌードマウスに移植した際に強い造腫瘍性を示す2細胞株を選別し、動物移植実験を行った。移植後、骨形成因子の処理により、有意な腫瘍抑制効果を確認した。ヒト神経芽細胞腫の原発癌組織を用い、骨形成因子関連シグナルの関与について検討を行うところである。