血管新生シグナルによる腫瘍増殖および悪性化の抑制に関わるメカニズムの解析

血管生成信号抑制肿瘤生长和恶性进展的机制分析

• 批准号: 10J40024
• 负责人: 土田 里香
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J40024/
• 关键词: 血管新生; 癌の微小環境; BMP4(Bone Morphogenetic Protein 4); THPS-1(Thrombospondin-1); 固形腫瘍; 血管内皮細胞; 傍分泌作用; 腹腔内投与; Bone Morphogenetic Protein 4(BMP4); 腫瘍血管新生; 癌微小環境; 微小環境; 悪性腫瘍

本研究により、BMP4(Bone Morphogenetic Protein 4)とTHBS-1(Thrombospondin-1)が癌の微小環境において相互作用し、腫瘍抑制の機能を果たす新しいシグナル伝達経路であることを見出した。BMP4の刺激を受けた癌細胞はTHBS-1を分泌し、傍分泌(パラクライン)作用によってTHBS-1が血管内皮細胞に作用し、腫瘍の血管新生が阻害されるという機構を解明した。その経路はFlt1-チロシンキナーゼ・ノックアウトマウスを用いた実験で、主要な血管新生シグナルであるVEGF/flt1シグナルとは独立した経路であることも分かった。さらに、BMP4は腹腔内投与により十分な腫瘍抑制効果が示されると同時に、腹腔内投与であれば、腫瘍抑制効果を示す3倍量の濃度を投与しても、実験マウスでは既存の正常血管に障害を起こさないことが分かった。癌細胞は、それ自身が独自に自己増殖し、悪性化するが、その一方で、癌細胞の悪性化には、例えば、腫瘍血管新生や、免疫応答、サイトカインの作用、癌幹細胞への変化など、癌を取り巻く環境因子からの影響も看過できない。現在の癌治療は、癌細胞を標的とした化学療法、外科的手術、放射線療法を主流とし、確実にある一定の成果を収めている。しかしその一方で、これらの治療法は正常細胞や正常臓器にタメージを与え、治療後の抗がん剤耐性癌の再発や、副作用による生活の質(QOL ; Quality of life)の低下を考慮した治療法にはなっていない。本研究の成果は、発症した癌をとりまく生体内での微小環境を標的とし、癌の増殖しようとする力を削ぎ、極力、ホストである生体にタメージを与えず、なおかつ、ホスト自身の、癌を免疫的に排除する力を利用する新しい治療法に繋がるものと考えられる。

In this study, BMP4(Bone Morphogenetic Protein 4) and THBS-1(Thrombospondin-1) have been found to interact with each other in the microenvironment of cancer and to inhibit tumor growth. BMP4 stimulates THBS-1 secretion and secretion in cancer cells, and THBS-1 plays an important role in vascular endothelial cells and tumor angiogenesis. The main angiogenesis pathway is VEGF/flt1. BMP4 was administered intraperitoneally at a concentration 3 times higher than that of normal blood vessels. Cancer cells grow independently, differentiate themselves, differentiate themselves Cancer treatment is now the mainstream of chemotherapy, surgery, and radiation therapy, and certain results have been achieved. On the one hand, this treatment method takes into account the poor quality of life (QOL; Quality of life) of normal cells and normal organs, the recurrence of anti-cancer and side effects after treatment, and the poor quality of life (QOL ; Quality of life). The results of this study include the development of cancer in vivo microenvironment targets, cancer growth, stress reduction, stress reduction, and the use of new therapeutic methods for cancer immune elimination.

项目成果

抗腫瘍剤

抗肿瘤剂

• 发表时间: 2005

デブリン生化学 原書7版 臨床の理解のために 第13章 シグナル伝達の基礎

Devlin Biochemistry 原版第 7 版临床理解第 13 章信号转导基础知识

• 发表时间: 2012
• 作者: 大澤毅 土田里香;他;土田里香;土田里香
• 通讯作者: 土田里香

Increased expression of histone demethylase JHDM1D under nutrient starvation suppresses tumor growth via down-regulating angiogenesis

• DOI: 10.1073/pnas.1108462109
• 发表时间: 2011-12-20
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Osawa, Tsuyoshi;Muramatsu, Masashi;Shibuya, Masabumi
• 通讯作者: Shibuya, Masabumi

HIF-2α suppresses p53 to enhance the stemness and regenerative potential of human embryonic stem cells.

• DOI: 10.1002/stem.1142
• 发表时间: 2012-08
• 期刊: STEM CELLS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Das, Bikul;Bayat-Mokhtari, Reza;Tsui, Micky;Lotfi, Shamim;Tsuchida, Rika;Felsher, Dean W.;Yeger, Herman
• 通讯作者: Yeger, Herman

BMP4は腫瘍の微小環境を制御して腫瘍の増殖を抑制する

BMP4控制肿瘤微环境并抑制肿瘤生长

• 发表时间: 2011
• 作者: 大澤毅 土田里香;他;土田里香
• 通讯作者: 土田里香