Novel mechanisms of growth regulation through changes in ubiquitination of insulin receptor substrates

通过改变胰岛素受体底物泛素化来调节生长的新机制

• 批准号: 22248030
• 负责人: TAKAHASHI Shin-Ichiro
• 金额: $ 29.45万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010-05-31 至 2013-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22248030/
• 关键词: 代謝・内分泌制御; インスリン様成長因子; インスリン受容体基質; ユビキチン化酵素; 脱ユビキチン化酵素; 細胞内シグナル; インスリン様活性; ユビキチンリガーゼ; アダプタータンパク質; インスリン; インスリン様成長因子受容体; 増殖

Insulin receptor substrates (IRSs) that are phosphorylated by insulin-like growth factor (IGF)-I receptor tyrosine kinases. Phosphotyrosyl IRSs are recognized by signaling molecules possessing SH2 domains, which mediate various IGF bioactivities. However, we have shown that IRSs are also associated with other proteins by a phosphotyrosine-independent mechanism. These protein complexes contain a number of ubiquitin ligases (E3) and deubiquitinating enzymes (DUBs). Our results indicate that ubiquitination of IRSs which was dynamically regulated by these E3 and DUBs in response to other extracellular factor, plays important roles not only in regulation of their protein levels but also modulation of their tyrosine phosphorylation, leading to control of IGF bioactivities, such as a growth-promoting activity.

被胰岛素样生长因子（IGF）-I受体酪氨酸激酶磷酸化的胰岛素受体底物（IRS）。磷酸化酪氨酰IRS被具有SH 2结构域的信号分子识别，其介导多种IGF生物活性。然而，我们已经表明，IRS也与其他蛋白质的磷酸酪氨酸独立的机制。这些蛋白质复合物含有许多泛素连接酶（E3）和去泛素化酶（DUB）。我们的研究结果表明，这些E3和DUBs响应于其他细胞外因子动态调节的IRS的泛素化，不仅在调节其蛋白质水平，而且还调节其酪氨酸磷酸化，从而控制IGF生物活性，如生长促进活性中起着重要作用。

项目成果

Insulin receptor substrate-3, interacting with Bcl-3, enhances p50 NF-κB activity

胰岛素受体底物 3 与 Bcl-3 相互作用，增强 p50 NF-κB 活性

• 发表时间: 2010
• 期刊: Biochem.Biophys.Res.Commun.
• 作者: Kabuta T;Takahashi S-I;et al
• 通讯作者: et al

A deubiquitinating enzyme, USP7, is associated with insulin receptor substrate (IRS)-2 forming a negative feedback loop in insulin/IGF signaling

去泛素化酶 USP7 与胰岛素受体底物 (IRS)-2 相关，在胰岛素/IGF 信号传导中形成负反馈环

• 发表时间: 2013
• 作者: Hidehito Yoshihara;Toshikai Fukushima;Furuta Haruka;Fumihiko Hakuno;Yasushi Saeki;Keiji Tanaka;Akihiro Ito;Shunichiro Iemura;Tohru Natsume;Shin-Ichiro Takahashi
• 通讯作者: Shin-Ichiro Takahashi

肝細胞においてNedd4はインスリン受容体基質(IRS)-2のユビキチン化を介してインスリンシグナルを増強する

Nedd4 通过肝细胞中胰岛素受体底物 (IRS)-2 的泛素化增强胰岛素信号传导

• 发表时间: 2011
• 作者: C.Muramatsu;A.Kawanabe;T.Kimura;H.Kandori;Y.Furutani;福嶋俊明,吉原英人,伯野史彦,佐伯泰,田中啓二,伊藤昭博,中津祐介,鎌田英明,高橋伸一郎,浅野知一郎
• 通讯作者: 福嶋俊明,吉原英人,伯野史彦,佐伯泰,田中啓二,伊藤昭博,中津祐介,鎌田英明,高橋伸一郎,浅野知一郎

PI 3-kinase activation through c-Src-dependent tyrosine phosphorylation of PITKAP/XB130, a novel binding partner of a PI 3-kinase p85 regulatory subunit, plays novel roles in priming cells to IGF

通过 PITKAP/XB130 的 c-Src 依赖性酪氨酸磷酸化激活 PI 3 激酶，PITKAP/XB130 是 PI 3 激酶 p85 调节亚基的新型结合伴侣，在启动细胞产生 IGF 方面发挥新作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Daisuke Yamanaka;et al
• 通讯作者: et al

動物の一生におけるインスリン様活性の役割

类胰岛素活性在动物一生中的作用

• 作者: J.Fliegmann;S.Uhlenbroich;T.Shinya;Y.Martinez;B.Lefebvre;N.Shibuya;J.J.Bono;高橋伸一郎
• 通讯作者: 高橋伸一郎