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腫瘍におけるインスリン様成長因子の役割の解明と受容体活性の測定法の確立

阐明胰岛素样生长因子在肿瘤中的作用并建立测量受体活性的方法

基本信息

批准号：
15790483
负责人：
大久保由美子
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Tokyo Women's Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790483/
关键词：
IGF 受容体甲状腺癌先端巨大症 IGF-I 細胞機能

项目摘要

腫瘍におけるインスリン様成長因子(insulin-like growth factor; IGF)の役割の解明として、分化型腫瘍である甲状腺乳頭癌組織における1型IGF受容体(IGFIR)タンパクおよび核酸発現について検討した。対象は手術時に得られたヒト甲状腺組織である。IGFIRタンパク量は非腫瘍部に比し、乳頭癌では1.4〜2.5倍に増加しており、血中成長ホルモン(GH)およびIGF-1値が高値である先端巨大症に合併した甲状腺の癌および良性腫瘍でも同程度のIGFIRタンパクを有していた。ただし先端巨大症症例からの甲状腺組織では、非腫瘍部ではIGF1R発現量は低下していた。またmRNA発現量は、全ての症例で非腫瘍部に比し腫瘍部で1.3〜4.5倍と検体間差を認めた。次にIGF1Rの機能解析として、外因性IGF-I刺激に対するIGFIRリン酸化能をin vitroで検討したところ、非腫瘍部および腫瘍部ともに無刺激の状態の1.3〜1.8倍のリン酸化を認めた。これに対して先端巨大症に合併した良性腫瘍ではIGF-1刺激によりIGFIRは3.8倍に増加した。さらにラット株化甲状腺細胞を用いて、外因性IGF-I添加によるIGF1RmRNA発現の変化を検討したところ1nM〜1000nM IGF-Iは用量依存性、時間依存性にIGF1R量を減少させた。以上のことから甲状腺乳頭癌の腫瘍発生・発育にIGF1Rの発現増加が関与している可能性が示唆された。また慢性的に高レベルのIGF-Iにさらされた先端巨大症における甲状腺組織ではIGF1Rはnegative regulationを受けていたが、in vitroの結果もこれを裏付けるものであった。先端巨大症の腫瘍部におけるIGF1Rの増強と良性腫瘍におけるIGF1Rの機能亢進は、甲状腺分化癌および良性腫瘍の発生機序へのIGF/IGF1Rシステムの関与を示唆した。またIGF-Iの生理作用および生物活性を解析する系として、IGF1Rの活性化を定量分析する方法の確立を試みた。IGF-I刺激に対する初期応答遺伝子のひとつであるc-fosの発現を検討するため、c-fosプロモーター部位をレポーターであるルシフェラーゼcDNAの上流に組み込んだDNA constructを作成し、ヒトIGF1Rを過剰発現させたマウス線維芽細胞株に遺伝子導入させた。この細胞をクローニングし、IGF-1用量依存性にルシフェラーゼ活性が上昇することを確認した。今後はこの系を用いて、低血糖を呈するIGF-II産生膵外腫瘍(non-islet cell tumor hypoglycemia; NICTH)をはじめとして、IGFの作用異常が考えられる病態の解明を行う予定である。

Insulin-like growth factor; Type 1 IGF receptor (IGFIR) type 1 IGF receptor (IGFIR) nucleic acid detection method for differentiated tumor type thyroid papillary carcinoma tissue. During the surgery, the patient's thyroid tissue was recovered. IGFIR is a non-swollen part of the body, nipple cancer is 1.4 to 2.5 times higher, growth in the blood is GH (GH). IGF-1 is high, apex macrosomia is combined with thyroid cancer, benign tumors are of the same degree, and IGFIR is of the same degree. The symptoms of apex macrosomia are the same as the thyroid tissue and the low IGF1R level in the non-tumor part. The amount of mRNA present in all cases was 1.3 to 4.5 times higher in the non-swollen part than in the tumor part, and the body-to-body difference was also recognized. Functional analysis of IGF1R, exogenous IGF-I stimulation, IGFIR acidification energy, In vitro で検したところ, non-swelling part およびswelling part ともに non-irritating state の1.3~1.8 times のリンacidified を recognized めた. In the case of apex gigantism and benign tumor, IGF-1 stimulation increased IGFIR by 3.8 times.さらにラットCultivation of thyroid cells using いて, exogenous IGF-I added によるIGF1RmRNA発成の変化を検褜したところ1nM~1000nM IGF-I is dose-dependent and time-dependent, so the amount of IGF1R decreases. The above-mentioned information on the occurrence and development of papillary thyroid cancer and the possibility of developing IGF1R are indicative of the increased risk.またChronic に高レベルのIGF-IにさらされたApex gigantism におけるthyroid tissue ではIGF1R はnegative regulation けていたが, in The result of vitro is the result of in vitro fertilization. Apex gigantism's swelling and swelling, IGF1R's increased strength and benign swelling, IGF1R's hyperfunction, Differentiated thyroid carcinoma, benign tumor, and the biological sequence of IGF/IGF1R are related to the disease. The analysis of the physiological effects of IGF-I and the biological activity of IGF-I, and the quantitative analysis of the activation of IGF1R and the establishment of the method were tested. IGF-I stimulates に対するInitial response 伝子のひとつであるc-fosの発appears を検 Discussion するため、c- fosプロモーターpartsをレポーターであるルシフェラーゼcDNAの上に组み込んだDNA The construct was made and the IGF1R was introduced into the virion-derived cell line. Confirmation of cell activity and IGF-1 dose-dependent activity. In the future, IGF-II will cause non-islet cell tumor hypoglycemia; NICTH) をはじめとして、IGFの Function Abnormality が考えられる Pathological Definition を行う Predetermined である.