国際共同研究による間質性肺炎の新規バイオマーカーの開発と創薬の試み

通过国际合作研究开发间质性肺炎的新生物标志物和药物发现

• 批准号: 25253057
• 负责人: 河野 修興
• 金额: $ 21.22万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-25253057/
• 关键词: 間質性肺炎; バイオマーカー; SNP; 人種差; 分子標的治療薬; マイクロアレイ

(1)マイクロアレイ解析から同定した新規血清バイオマーカー・創薬の候補分子のスクリーニング：特発性間質性肺炎（IIP）患者の肺組織と健常肺組織のマイクロアレイ解析により、IIP肺では細胞間の相互作用および接着に関わる分子（DSG3, PCDHGA9, DDR1, MUC1)や細胞増殖に関わる分子（CDC25C, GFI1B)などが高発現していた。Pathway解析をおこないIIP肺においては細胞増殖関連の経路が亢進していることを示した。免疫組織染色をおこない、同定したバイオマーカー候補分子がIIP肺組織において高発現していることを確認した。(2)間質性肺炎の新規血清バイオマーカーの開発：新規バイオマーカー候補分子であるMMP-7とCCL18のIPFの血中バイオマーカーとしての有用性を検討した。MMP-7はKL-6と共に診断能、予後予測能に優れていることが示された。一方でCCL18は細菌性肺炎患者における疑陽性の問題点が明らかとなった。予後予測能の検討では、MMP-7とKL-6を組み合わせて使用することが有効である可能性を示した。(3)間質性肺炎の病態ならびに人種的な相違解明：日独のIPF患者における急性増悪の頻度の比較検討をおこなった。日本人IPF患者ではドイツ人と比較して急性増悪の頻度が高率であった。急性増悪と関連する背景因子の多変量解析をおこなったところ、人種差が独立した因子であることが示された。現在、日独のIPF患者のHRCT所見を両国の医師によって定量化する作業を進めており、この作業が終了次第、急性増悪と画像所見との関連についても検討する予定である。遺伝子多型の比較検討においてはFAM13Aの遺伝子多型は日本人コホートではIPF患者において健常者と比較して有意に高率であり、更に同遺伝子多型は急性増悪のリスク因子かつ予後不良因子であった。

(1) マ イ ク ロ ア レ イ parsing か ら with fixed し た new rules on the serum バ イ オ マ ー カ ー, gen 薬 の alternate molecular の ス ク リ ー ニ ン グ : 発 sex interstitial pneumonia (IIP) の と healthy lung tissue in patients with lung tissue often の マ イ ク ロ ア レ イ parsing に よ り, IIP pulmonary で は の interactions between cells お よ び then に masato わ る molecules (DSG3 PCDHGA9, DDR1, (MUC1)) や cells raised colonization に masato わ る molecule (CDC25C, GFI1B)な が が Gao Baokan て た. Pathway parsing を お こ な い IIP lung に お い て は cells raised colonization masato even の 経 road が hyperthyroidism し て い る こ と を shown し た. Immunohistochemical staining を お こ な い, with fixed し た バ イ オ マ ー カ ー alternate molecular が IIP lung tissue に お い て high 発 now し て い る こ と を confirm し た. (2) the interstitial pneumonia の new rules on the serum バ イ オ マ ー カ ー の open 発 : new rules バ イ オ マ ー カ ー alternate molecular で あ る MMP - 7 と CCL18 の IPF の blood バ イ オ マ ー カ ー と し て の usefulness を beg し 検 た. The total に diagnostic ability and pre-test ability of MMP-7 <s:1> KL-6と are に superior to れて る る とが とが された. One party でCCL18 で a patient with bacterial pneumonia における suspected positive present with problem point が clear ら となった となった. To be の after beg で 検 は, MMP - 7 と KL - 6 を group み close わ せ て use す る こ と が have sharper で あ を る possibility in し た. (3) interstitial pneumonia の pathological な ら び に racial な conceives interpret: day alone の IPF patients に お け る acute raised 悪 の frequency の is beg を 検 お こ な っ た. In Japanese patients with IPF, で, ド, ド, ド, と compared with と, the frequency of <s:1> て acute increase 悪 <e:1> and が high rate であった. Acute raised 悪 と masato even す る background factor analytical を の many variations お こ な っ た と こ ろ, people differentiae が independent し た factor で あ る こ と が shown さ れ た. Now, Japan alone の IPF patients の HRCT can see を struck の physicians に よ っ て quantitative す る homework を into め て お り, こ の homework が at the end of time, acute raised 悪 と portraits can see と の masato even に つ い て も beg す 検 る designated で あ る. Posthumous son 伝 polymorphism の is beg に 検 お い て は FAM13A の heritage 伝 son polymorphism は Japanese コ ホ ー ト で は IPF patients に お い て kin who often と compare し て intentionally に high rate で あ り, more に with heritage 伝 son polymorphism は acute raised 悪 の リ ス ク factor か つ to adverse factor after で あ っ た.

项目成果

Comparative Analysis of Multiple Gene Polymorphisms for Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis

特发性肺纤维化急性加重期多基因多态性的比较分析

• 发表时间: 2015
• 作者: Shinichiro Ohshimo;Chihiro Yamaoka;Yasushi Horimasu;Hiroshi Iwamoto;Kazunori Fujitaka;Hironobu Hamada;Noboru Hattori;Nobuyuki Hirohashi;Koichi Tanigawa;Francesco Bonella;Josune Guzman;Ulrich Costabel;Nobuoki Kohno
• 通讯作者: Nobuoki Kohno

特発性肺線維症における血清バイオマーカーの意義に関する検討

特发性肺纤维化血清生物标志物的意义研究

• 发表时间: 2015
• 作者: 濵井宏介;岩本博志;石川暢久;大下慎一郎;濱田泰伸;堀益靖;藤高一慶;村井博;服部登;河野修興
• 通讯作者: 河野修興

13.Angiopoietin-2 Gene Polymorphism as Prognostic Factor in Caucasians with Idiopathic Pulmonary Fibrosis

13.Angiopoietin-2基因多态性作为白种人特发性肺纤维化的预后因素

• 发表时间: 2014
• 作者: Ohshimo S;Horimasu Y;Bonella F;Iwamoto H;Ishikawa N;Fujitaka K;Haruta Y;Murai H;Hattori N;Hirohashi N;Tanigawa K;Guzman J;Costabel U;Kohno N
• 通讯作者: Kohno N

MUC1 gene polymorphisms are associated with serum KL-6 levels and pulmonary dysfunction in pulmonary alveolar proteinosis.

• DOI: 10.1186/s13023-016-0430-2
• 发表时间: 2016-04-23
• 期刊: Orphanet journal of rare diseases
• 影响因子: 3.7
• 作者: Bonella F;Long X;Ohshimo S;Horimasu Y;Griese M;Guzman J;Kohno N;Costabel U
• 通讯作者: Costabel U

Gene expression profiles of chronic hypersensitivity pneumonitis: Molecular signatures of pulmonary fibrosis.

慢性过敏性肺炎的基因表达谱：肺纤维化的分子特征。

• 发表时间: 2013
• 作者: 織博貴;千葉弘文;大塚満雄;高橋弘毅;Ishikawa N
• 通讯作者: Ishikawa N