Role of Calpain-mediated Cleavage of Calcineurin in Excitotoxic Neurodegeneration
Role of Calpain-mediated Cleavage of Calcineurin in Excitotoxic Neurodegeneration
批准号:
12557116
负责人:
MATSUI Hideki
金额:
$6.53万
依托单位:
依托单位国家:
日本
项目类别:
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份:
2000
资助国家:
日本
项目状态:
已结题
起止时间:
2000 至 2002
中文摘要
钙调磷酸酶(calcalineurin)和钙蛋白酶(calpain)分别是钙调蛋白依赖蛋白磷酸酶和钙调蛋白依赖半胱氨酸蛋白酶,它们通过独立的级联介导神经元细胞死亡。在本研究中,我们发现在神经兴奋毒性过程中,钙调神经磷酸酶A (calcalpain, CnA)在体内和体外均被钙蛋白酶直接裂解,导致该酶转化为活性形式。质谱分析鉴定了三个裂解位点,其中两个是组成活性形式。裂解的CnA过表达可诱导半胱天冬酶活性和神经元细胞死亡。钙蛋白酶抑制剂和膜渗透性钙pastatin肽不仅阻断了CnA的裂解,而且在体外和体内均对兴奋性毒性神经元细胞死亡具有保护作用。这些结果表明,CnA是钙蛋白酶的一个重要靶点,而钙蛋白酶介导的CnA激活会引发兴奋性神经变性。本研究建立了calpain和calcalineurin之间的分子联系,从而揭示了calpain在某些病理状态下对calcalineurin进行蛋白水解调控的新机制。
英文摘要
Calcineurin and calpain, a Ca2+/calmodulin-dependent protein phosphatase and a Ca2+-dependent cysteine protease, respectively, mediate neuronal cell death through independent cascades. In this research, we showed that during neuroexcitotoxicity, calcineurin A (CnA) is directly cleaved by calpain in vitro and in vivo, resulting in the enzyme being converted to an active form. Mass spectrometry identified three cleavage sites in CnA, two of which were constitutively active forms. Overexpression of the cleaved CnA induced caspase activity and neuronal cell death. Calpain inhibitors and membrane-permeable calpastatin peptides not only blocked the cleavage of CnA, but also protected against excitotoxic neuronal cell death in vitro and in vivo. These results indicate that CnA is a crucial target for calpain, and the calpain-mediated activation of CnA triggers excitotoxic neurodegeneration. This study established a molecular link between calpain and calcineurin, thereby demonstrating a new mechanism for proteolytical regulation of calcineurin by calpain in response to certain pathological states.
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Tomizawa, K., Matsui H.et al.: "Oxytocin improves long-lasting spatial memory in motherhood hippocampus through MAP kinase cascade."Nature Neurosci.. 6(4). 384-390 (2003)
Tomizawa, K., Matsui H.等人:“催产素通过 MAP 激酶级联改善母性海马体的持久空间记忆。”Nature Neurosci.. 6(4)。
DOI:
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发表时间:
期刊:
影响因子:
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作者:
[]
通讯作者:
富澤一仁, 松下正之, 杉本直巳, 松井秀樹: "化学"遺伝子治療からタンパク質セラピーへ. 5 (2002)
Kazuhito Tomizawa、Masayuki Matsushita、Naomi Sugimoto、Hideki Matsui:“化学”从基因治疗到蛋白质治疗 5 (2002)。
DOI:
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发表时间:
期刊:
影响因子:
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作者:
[]
通讯作者:
Li, S-T., Kato, K., Tomizawa, K., Matsushita, M., Moriwaki, A., Matsui, H., Mikoshiba, K.: "Calcineurin Plays Different Roles in Group II Metabotropic Glutamate Receptor-and NNIDA Receptor-Dependent Long-Term Depression."J.Neurosci.. 22(12). 5034-5041 (20
Li, S-T.、Kato, K.、Tomizawa, K.、Matsushita, M.、Moriwaki, A.、Matsui, H.、Mikoshiba, K.:“钙调磷酸酶在 II 组代谢型谷氨酸受体和 NNIDA 受体中发挥不同作用
DOI:
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发表时间:
期刊:
影响因子:
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作者:
[]
通讯作者:
Li, S-T., Kato, K.: "Calcineurin Plays Different Roles in Group II Metabotropic Glutamate Receptor-and NMDA Receptor-Dependent Long-Term Depression"J.Neurosci.. 22(12). 5034-5041 (2002)
Li, S-T., Kato, K.:“钙调神经磷酸酶在 II 组代谢型谷氨酸受体和 NMDA 受体依赖性长期抑郁症中发挥不同作用”J. Neurosci.. 22(12)。
DOI:
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发表时间:
期刊:
影响因子:
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作者:
[]
通讯作者:
Wu, H-Y., Matsui, H.et al.: "Poly-arginine-fused calpastatin peptide, a livind cell membrane-permeable and specific inhibitor for calpain."Neurosci.Res.. 47. 131-135 (2003)
Wu, H-Y., Matsui, H.et al.:“聚精氨酸融合的钙蛋白酶肽,钙蛋白酶的活细胞膜渗透性和特异性抑制剂。”Neurosci.Res.. 47. 131-135 (2003)
DOI:
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发表时间:
期刊:
影响因子:
--
作者:
[]
通讯作者:
共 41 条
tumor specific new boron agent for BNCT
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批准号:24390293
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项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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资助金额:$11.4万
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财政年份:2012
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负责人:MATSUI Hideki
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依托单位:
Development of new therapeutic agents for brain tumor using protein therapy
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批准号:20249009
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项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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财政年份:2008
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负责人:MATSUI Hideki
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Oxytocin regulates stress response and anxiety through functional modulation of amygdala
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批准号:17300127
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项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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负责人:MATSUI Hideki
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依托单位:
Imaging and functional regulation of microenvironment in subcellular organelle
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批准号:15390064
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项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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财政年份:2003
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负责人:MATSUI Hideki
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Experimental study on the obstacle strength factor to dislocation motion for the evaluation of radiation embrittlement of nuclear materials
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批准号:14208057
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项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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财政年份:2002
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负责人:MATSUI Hideki
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The mechanism of Ca2+ ion inflow regulated by KF506 binding proteins (FKBP) and Calcineurin.
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批准号:11480246
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项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (B).
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财政年份:1999
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负责人:MATSUI Hideki
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依托单位:
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批准号:09308015
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项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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资助金额:$22.4万
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财政年份:1997
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负责人:MATSUI Hideki
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依托单位:
Regulation of neuronal plasticity by calmodulin dependent protein phosphatase, Calcineurin
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批准号:08670053
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项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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资助金额:$1.47万
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财政年份:1996
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负责人:MATSUI Hideki
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依托单位:
Development of simultaneous helium generation technique during neutron irradiation
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批准号:07458110
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项目类别:Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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资助金额:$4.8万
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财政年份:1995
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负责人:MATSUI Hideki
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依托单位:
Material system issues in the next fusion device
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批准号:03302061
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项目类别:Grant-in-Aid for Co-operative Research (A)
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资助金额:$8.32万
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财政年份:1991
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负责人:MATSUI Hideki
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依托单位:
Interaction of helium with irradiation defects in metals
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批准号:03402053
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项目类别:Grant-in-Aid for General Scientific Research (A)
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资助金额:$25.47万
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财政年份:1991
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负责人:MATSUI Hideki
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依托单位:
国内基金
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Wnt5a/Calpain6/Rac1通路激活毛囊黑素干细胞逆转毛发白化的机制研究
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矢车菊素-3-O-葡萄糖苷通过miR-137-3p抑制Calpain-2/β-catenin通路降低胶质瘤细胞干性的信号机制研究
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