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新しい脊髄由来疼痛制御物質スパイノルフィンの生体における役割

Spinorphin（一种新的脊髓源性疼痛控制物质）在体内的作用

基本信息

批准号：
15590476
负责人：
羽里忠彦
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15590476/
关键词：
スパイノルヒンリウマチインヒビター疼痛制御

项目摘要

脊髄に高濃度存在していたenkephalin分解酵素阻害物質・スパイノルフィン(以後spinorphin LVVYPWT)はブラドジニン(BK)を用いた薬理試験において、生理的な低濃度で鎮痛活性を有することが分かった。その効果は百日咳毒素処理に非感受性で、モルヒネ等のオピオイドと異なり、G蛋白を介さない新たな情報伝達機構に関与している可能性を報告してきた。更に、本物質はenkephalin代謝酵素を発現する好中球の機能(遊走・脱顆粒等)をそれぞれ阻害し、カラゲニンで惹起したマウス急性炎症モデル系での、好中球集積を有意に抑制することも明らかにした。この好中球機能の抑制効果は、spinorphinが刺激剤(FMLP)の細胞表層レセプターへの結合阻害に由来していると考えられた。一方、spinorphinを介した新しい疼痛制御メカニズムを解明するために、enkephalin代謝酵素DPPIIIに着目した。15年前enkephalin代謝酵素のインヒビターが、副作用がない鎮痛薬として脚光を浴びていた。エンケファリナーゼインヒビター・チオルファン等が数多く合成され、薬理試験を経て、一流雑誌等に数多く報告されてきた。当時、私達はDPPIII活性等のenkephalin代謝酵素を抑制する物質がヒト脳脊髄液中に存在することを突き止めた(1989年臨床薬理理財団・1988年内藤財団シンポジュウム)。そこで、生体におけるインヒビターを探索し、ウシ脊髄に高濃度存在していたspinorphinを、7段階カラム操作で単離精製することに成功した。近年spinorphinアナログのtynorphinが特異的DPPIIIインヒビターであることも明らかにした。更に、tynorphinは、spinorphinと同じ程度の強い鎮痛活性を有することも分ってきた。このような背景より、spinorphinが生体の複雑な慢性疼痛の制御機構にどのように関与しているのかを研究している。その結果、炎症の要として作用している好中球表層に、DPPIII活性が高濃度存在していることを明らかにした。本年度、慢性疼痛のリウマチ関節液中で、RAにおいてOAと比較して6倍前後の異常な高直を有することが分かってきた。spinorphinは、モルヒネと同等の強い鎮痛効果も確認され、それ自体にも好中球に対する脱顆粒抑制等による抗炎症作用が有る。更にspinorphinは、海馬スライス標本を用い、高頻度の刺激条件下で、シナプス電位の長期増強を、単独で抑制した。この活性は、NMDA受容体拮抗薬により抑制される特色のある化合物で有ることが分かってきた。

Spinorphin is present in high concentrations and decomposes enzyme-inhibiting substances, including spinorphin LVVYPWT) はブラドジニン(BK) has been tested with いた薬 management test and has physiological low-concentration analgesic activity.そのeffectはPertussis toxin treatmentにnon-susceptibleで、モルヒネのオピオイドとdifferentなり、 G protein is introduced and the new information is reported to the agency and the possibility is reported. More importantly, this substance does not hinder the function of enkephalin metabolism enzyme (wandering, degranulation, etc.)し, カラゲニンでcauses したマウス acute inflammation モデル system での, good ball accumulation を intentionally に suppresses することも明らかにした.このGood ball function's inhibitory effectは, spinorphin's stimulating agent (FMLP)'s cell surface レセプターへのcombination inhibitionにoriginしていると考えられた. One side, spinorphin を Introduction したしい pain control メカニズムを clarification するために, enkephalin metabolic enzyme DPPIII に目した. 15 years ago enkephalin metabolic enzyme のインヒビターが, side effects がない analgesia 薬として foot light を bath びていた.エンケファリナーゼインヒビター・チオルファンetc. There are a lot of reports on the success of the work, such as the admission test, the first-class journal, etc. At that time, the substances that inhibited the enkephalin metabolizing enzyme such as DPPIII activity were found in the liquid.にexistent することを出き出めた(1989 clinical financial management journal・1988 Naito financial management journal).そこで、生生におけるインヒビターをExplorationし、ウシridge髄にHigh concentration existsしていたSpinorphin を, 7-stage カラム operation で単獘 refining することにした. In recent years, spinorphin has become a special DPPIII spinor. More, tynorphin, and spinorphin have the same degree of strong analgesic activity.このようなBackground より, spinorphin が生体のFU雑なchronic pain のcontrol mechanism にどのように关 and しているのかを research している. As a result, inflammation is important and the surface layer of the sphere is good, and DPPIII activity is present at high concentrations. This year, chronic pain is in synovial fluid, RA is in OA and is abnormal before and after 6 times, and is high in straightness. Spinorphin and モルヒネと are equally strong and have analgesic effects, and それautologous にも好中球に対する has anti-inflammatory effects such as degranulation inhibition. More spinorphin and hippocampus specimens are used, high-frequency stimulation conditions are used, long-term potentiation enhancement is performed, and single suppression is performed.このActivity, NMDA receptor antagonist 薬によりInhibition されるFeatured のある compound で有ることが分かってきた.