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Platelets support tumor growth by promoting angiogenesis (Searching for the angiogenic switch)

血小板通过促进血管生成支持肿瘤生长（寻找血管生成开关）

基本信息

批准号：
15591026
负责人：
HATTORI Koichi
金额：
$ 2.24万
依托单位：
The University of Tokyo (2004)Juntendo University (2003)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

We reported previously, that cytokines including chemokines or biological stressors like irradiation can promotes the processing of Kit ligand through activation of matrix metalloproteinase-9, mobilization and differentiation of hematopoietic progenitor cells including megakaryocytes. To understand the involvement of platelets in supporting tumor growth we first examined how these cells ncrease under the influence of megakaryocytic-active chemokines such as stromal-cell derived factor-1 (SDF-1). In 2004, we published that chemokine-mediated interactions of megakaryocyte progenitors with bone marrow (BM) endothelial cells promote TPO-independent platelet production. We reported that megakaryocyte-active chemokines, including SDF-1 and fibroblast growth factor-4 (FGF-4), restored thrombopoiesis in TPO-/-mice. FGF-4 and SDF-1 enhanced adhesion molecule-mediated localization of CXCR4+ megakaryocyte progenitors to endothelium, promoting maturation and platelet release. Disruption of BM micr … More oenvironmental "vascular niche" or interference with megakaryocyte motility inhibited thrombopoiesis under physiological conditions. SDF-1 and FGF-4 diminished thrombocytopenia after myelosuppression. These data suggested that TPO supports progenitor cell expansion, whereas chemokine-mediated interaction of progenitors with the BM vascular niche allows progenitors to relocate to a microenvironment that is instructive for megakaryocyte maturation and platelet production. Progenitor-active chemokines offer a new strategy to restore hematopoiesis in a clinical setting.Others and we have shown that BM-derived hematopoietic cells contribute to tumor angiogenesis and growth. As VEGF-activated platelets release angiogenic factors we hypothesized that thrombopoiesis promotes tumor angiogenesis and growth. We demonstrated that thrombocytes are essential for tumor angiogenesis and growth as tumor growth and angiogenesis was profoundly impaired in thrombocytopoietic mice (TPO-/-and TPO receptor-/-). We now have data showing that neo-angiogenesis is impaired in TPO mice resulting in the formation of defective, disorganized leaky vessels. Our data not only identify a novel mechanism how platelets promote tumor growth, but more importantly challenge the use of non-essential platelet transfusion in cancer patients as transfused platelet might promote tumor growth. Less

我们以前报道过，包括趋化因子或生物应激源在内的细胞因子，如辐射，可以通过激活基质金属蛋白酶-9，动员和分化包括巨核细胞在内的造血祖细胞来促进Kit配体的加工。为了了解血小板在支持肿瘤生长中的作用，我们首先研究了这些细胞如何在基质细胞衍生因子-1(SDF-1)等巨核细胞活性趋化因子的影响下增加。2004年，我们发表了趋化因子介导的巨核系祖细胞与骨髓(BM)内皮细胞的相互作用，促进了TPO非依赖性血小板的产生。我们报道了包括SDF-1和成纤维细胞生长因子-4在内的巨核细胞活性趋化因子能恢复TPO-/-小鼠的血小板生成。成纤维细胞生长因子-4和SDF-1促进黏附分子介导的CXCR4+巨核系祖细胞定位于内皮细胞，促进成熟和血小板释放。BM MICR…中断在生理条件下，更多的环境“血管壁龛”或对巨核细胞运动的干扰会抑制血小板的生成。SDF-1和FGF4可减轻骨髓抑制后的血小板减少。这些数据表明，TPO支持祖细胞的扩张，而趋化因子介导的祖细胞与BM血管壁龛的相互作用允许祖细胞重新定位到有助于巨核细胞成熟和血小板产生的微环境中。祖细胞活性趋化因子提供了一种在临床环境下恢复造血的新策略。其他研究表明，骨髓来源的造血细胞有助于肿瘤血管生成和生长。当血管内皮生长因子激活的血小板释放血管生成因子时，我们假设血栓生成促进了肿瘤的血管生成和生长。我们证明，在血小板生成性小鼠(TPO-/-和TPO受体-/-)中，随着肿瘤的生长和血管生成的严重受损，血小板对肿瘤血管生成和生长是必不可少的。我们现在的数据显示，TPO小鼠的新血管生成受到损害，导致有缺陷的、无组织的泄漏血管的形成。我们的数据不仅确定了血小板如何促进肿瘤生长的新机制，更重要的是挑战了非必需血小板输注在癌症患者中的使用，因为输注的血小板可能会促进肿瘤生长。较少

项目成果

期刊论文数量（55）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

造血幹細胞の骨髄内Nicheからの再生と動員

髓内细胞的造血干细胞的再生和动员

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
細胞工学 23
影响因子：
0
作者：
服部浩一;服部浩一他
通讯作者：
服部浩一他

服部浩一, Heissig Beate: "造血幹細胞の骨髄内Nicheからの再生と動員"細胞工学. 23. 68-73 (2004)

Koichi Hattori，Heissig Beate：“髓内细胞的造血干细胞的再生和动员”《细胞工程》23. 68-73 (2004)。

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Chemokine-mediaded interaction of hematopoieticpro-Genitors with the bone marrow vascular niche is required for thrombopoiesis.

趋化因子介导的造血祖细胞与骨髓血管生态位的相互作用是血小板生成所必需的。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Nature Medicine. 10
影响因子：
0
作者：
Hattori K;Avecilla ST;Heissig B et al.
通讯作者：
Heissig B et al.

The regulation of hematopoietic stem cell mobilization by chemokine SDF-1

趋化因子SDF-1对造血干细胞动员的调节

DOI：
发表时间：
2003
期刊：
Leukemia and Lymphoma 44
影响因子：
0
作者：
服部浩一;服部浩一他;Rafii S et al.;Zhu Z et al.;Hattori K et al.
通讯作者：
Hattori K et al.

The regulation of hematopoietic stem cell mobilization by chemokine SDF-1.

趋化因子 SDF-1 对造血干细胞动员的调节。

DOI：
发表时间：
2003
期刊：
Leukemia and Lymphoma. 44
影响因子：
0
作者：
服部浩一;服部浩一他;Rafii S et al.;Zhu Z et al.;Hattori K et al.;Rabbany SY et al.;Heissig B et al.;Rafli S et al.;Zhu Z et al.;Hattori K et al.
通讯作者：
Hattori K et al.