新規可逆的リジン修飾化学の開発とコバレントドラッグ創薬の標的拡張

コバレントドラッグは標的タンパク質と共有結合することで、不可逆的に機能を阻害する。強く持続的な薬効などの利点の反面、非特異反応による毒性の懸念から従来の創薬研究では避けられる傾向にあったが、近年では標的タンパク質と選択的に反応するよう論理的にデザインされたコバレントドラッグの開発が盛んになっている。現在のコバレントドラッグは、高い求核性を示すシステイン残基との反応を利用するものがほとんどである。しかし、遊離チオール基を持つシステイン残基はヒトプロテオーム中での存在割合が低く、選択性の確保では有利となるが、コバレントドラッグで標的可能なタンパク質の種類は限定される。これに対し、プロテオーム中に豊富に存在するリジン残基を狙うことで、標的可能なタンパク質の飛躍的な拡張が期待できる。一方、毒性懸念を最小限に抑えるためには、非特異反応による共有結合付加体が可逆的に解離することが望ましい。本研究では、リジンの可逆的共有結合修飾を可能とする新たな分子デザインとして、β-フルオロビニルスルホン (FVS) を提案し、有機化学的な基礎検討およびコバレントドラッグ創薬への応用を検討する。これまでにFVS誘導体の合成法を確立し、リジン残基のモデル化合物としてN-アセチルリジンに対する反応性を評価した結果、FVSがアミン反応性を示すことを明らかとした。さらに、遊離したアミンを蛍光検出するアッセイ系を用いたFVS-アミン付加体の安定性評価により、付加体が水中で迅速に解離することを見出した。すなわち、FVSが想定通りリジンを可逆的に共有結合修飾可能であることを確認した。一方で、FVSはモデルチオールであるグルタチオンとも反応し、FVS-チオール付加体はアミン付加体とは対照的に高い水中安定性を示した。現在、FVSのアミン反応選択性の向上を目指し、構造最適化を実施している。

コバレントドラッグは標的タンパク質と共有結合することで、不可逆的に機能を阻害する。強く持続的な薬効などの利点の反面、非特異反応による毒性の懸念から従来の創薬研究では避けられる傾向にあったが、近年では標的タンパク質と選択的に反応するよう論理的にデザインされたコバレントドラッグの開発が盛んになっている。現在のコバレントドラッグは、高い求核性を示すシステイン残基との反応を利用するものがほとんどである。しかし、遊離チオール基を持つシステイン残基はヒトプロテオーム中での存在割合が低く、選択性の確保では有利となるが、コバレントドラッグで標的可能なタンパク質の種類は限定される。これに対し、プロテオーム中に豊富に存在するリジン残基を狙うことで、標的可能なタンパク質の飛躍的な拡張が期待できる。一方、毒性懸念を最小限に抑えるためには、非特異反応による共有結合付加体が可逆的に解離することが望ましい。本研究では、リジンの可逆的共有結合修飾を可能とする新たな分子デザインとして、β-フルオロビニルスルホン (FVS) を提案し、有機化学的な基礎検討およびコバレントドラッグ創薬への応用を検討する。これまでにFVS誘導体の合成法を確立し、リジン残基のモデル化合物としてN-アセチルリジンに対する反応性を評価した結果、FVSがアミン反応性を示すことを明らかとした。さらに、遊離したアミンを蛍光検出するアッセイ系を用いたFVS-アミン付加体の安定性評価により、付加体が水中で迅速に解離することを見出した。すなわち、FVSが想定通りリジンを可逆的に共有結合修飾可能であることを確認した。一方で、FVSはモデルチオールであるグルタチオンとも反応し、FVS-チオール付加体はアミン付加体とは対照的に高い水中安定性を示した。現在、FVSのアミン反応選択性の向上を目指し、構造最適化を実施している。