Synthesis and application of natural products that inhibit biofilm formation for the creation of potential therapeutics with low risk of bacterial resistance

Turbinmicin はフロリダ産ホヤのマイクロバイオームに由来するMicromonospora属の細菌から単離・構造決定された化合物である。この天然物は浮遊増殖期の多剤耐性Candida aurisやAspergillus fumigatusに対して強い抗真菌活性を示すだけでなく，細胞外小胞の輸送を妨げることでバイオフィルム形成期におけるC. auris のバイオフィルム形成を強力に阻害することが報告されている 。合成化学的な観点からは，tetrahydroxanthone骨格が高度に酸化された特異な構造は挑戦的な標的と言える。特にC環に配置された3 つの不斉中心の効率的な構築はturbinmicinを合成する際の最大の課題である。この解決策として，AB環ユニットとDEF環ユニットをビニルキノンDiels-Alder (VQDA)反応で連結し，それにより生じた中間体への水分子付加/芳香環化によりC環を構築する手法を計画した。そこで本年度は ，まずはDEF環ユニットの合成を進めた。市販の安息香酸誘導体を出発原料として，フェノール性ヒドロキシ基の保護，ビニル基の導入を経て，計画通りにHorner-Wadsworth-Emmons反応に用いるフォスフォナートを得た。活性メチレン部位へのアリル基の導入は辻-Trost反応を用いると望みのモノアリル化体を得ることができた。現在は，Horner-Wadsworth-Emmons反応に向けてフォスフォナート調製条件の最適化を試みている。また，天然に由来する新規抗菌剤候補化合物合成研究の一環として，クォラムセンシング阻害活性物質aculene B 及びDの全合成を達成した。

Turbinmicin はフロリダ産ホヤのマイクロバイオームに由来するMicromonospora属の細菌から単離・構造決定された化合物である。この天然物は浮遊増殖期の多剤耐性Candida aurisやAspergillus fumigatusに対して強い抗真菌活性を示すだけでなく，細胞外小胞の輸送を妨げることでバイオフィルム形成期におけるC. auris のバイオフィルム形成を強力に阻害することが報告されている 。合成化学的な観点からは，tetrahydroxanthone骨格が高度に酸化された特異な構造は挑戦的な標的と言える。特にC環に配置された3 つの不斉中心の効率的な構築はturbinmicinを合成する際の最大の課題である。この解決策として，AB環ユニットとDEF環ユニットをビニルキノンDiels-Alder (VQDA)反応で連結し，それにより生じた中間体への水分子付加/芳香環化によりC環を構築する手法を計画した。そこで本年度は ，まずはDEF環ユニットの合成を進めた。市販の安息香酸誘導体を出発原料として，フェノール性ヒドロキシ基の保護，ビニル基の導入を経て，計画通りにHorner-Wadsworth-Emmons反応に用いるフォスフォナートを得た。活性メチレン部位へのアリル基の導入は辻-Trost反応を用いると望みのモノアリル化体を得ることができた。現在は，Horner-Wadsworth-Emmons反応に向けてフォスフォナート調製条件の最適化を試みている。また，天然に由来する新規抗菌剤候補化合物合成研究の一環として，クォラムセンシング阻害活性物質aculene B 及びDの全合成を達成した。