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Synthesis and application of natural products that inhibit biofilm formation for the creation of potential therapeutics with low risk of bacterial resistance

抑制生物膜形成的天然产物的合成和应用，以创造具有低细菌耐药性风险的潜在疗法

基本信息

批准号：
22H02268
负责人：
榎本賢
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02268/
关键词：
バイオフィルム形成阻害 turbinmicin ageliferin

项目摘要

Turbinmicin はフロリダ産ホヤのマイクロバイオームに由来するMicromonospora属の細菌から単離・構造決定された化合物である。この天然物は浮遊増殖期の多剤耐性Candida aurisやAspergillus fumigatusに対して強い抗真菌活性を示すだけでなく，細胞外小胞の輸送を妨げることでバイオフィルム形成期におけるC. auris のバイオフィルム形成を強力に阻害することが報告されている。合成化学的な観点からは，tetrahydroxanthone骨格が高度に酸化された特異な構造は挑戦的な標的と言える。特にC環に配置された3 つの不斉中心の効率的な構築はturbinmicinを合成する際の最大の課題である。この解決策として，AB環ユニットとDEF環ユニットをビニルキノンDiels-Alder (VQDA)反応で連結し，それにより生じた中間体への水分子付加/芳香環化によりC環を構築する手法を計画した。そこで本年度は，まずはDEF環ユニットの合成を進めた。市販の安息香酸誘導体を出発原料として，フェノール性ヒドロキシ基の保護，ビニル基の導入を経て，計画通りにHorner-Wadsworth-Emmons反応に用いるフォスフォナートを得た。活性メチレン部位へのアリル基の導入は辻-Trost反応を用いると望みのモノアリル化体を得ることができた。現在は，Horner-Wadsworth-Emmons反応に向けてフォスフォナート調製条件の最適化を試みている。また，天然に由来する新規抗菌剤候補化合物合成研究の一環として，クォラムセンシング阻害活性物質aculene B 及びDの全合成を達成した。

Turbinmicin is a bacterium of the genus Micromonospora. These natural substances exhibit strong antifungal activity against Candida auris Aspergillus fungi during phytoplankton growth, and are resistant to extracellular vesicle transport during phytoplankton formation. Auris and his family formed a strong resistance to the report. Synthetic chemistry is highly acidic and structurally challenging. In particular, C ring configuration is the most important issue in the construction of turbinmicin synthesis efficiency. The solution is: AB ring, DEF ring, Diels-Alder (VQDA) reaction, synthesis of intermediate, addition of water molecules, and construction of aromatic ring. This year, the company will continue to improve the quality of its products. The preparation of benzoic acid inducer in the market is planned to be carried out through Horner-Wadsworth-Emmons reaction. The activity of the active site is not affected by the introduction of the anti-Trost reaction. Now, Horner-Wadsworth-Emmons inverse modulation is trying to optimize modulation conditions. The synthesis of aculene B and aculene D, a new candidate compound of natural origin, was completed.