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ynthetic study of a naturally-occurring quorum sensing inhibitor and its application to developing a novel antibacterial agent with low risk of generating drug resistant bacteria

天然存在的群体感应抑制剂的合成研究及其在开发低耐药菌风险的新型抗菌剂中的应用

基本信息

批准号：
20KK0345
负责人：
榎本賢
金额：
$ 5.82万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021 至 2023
项目状态：
已结题

项目摘要

薬剤耐性菌への対処は人類にとって喫緊の課題となっている。薬剤耐性菌が発生・拡大する原因の一つとして，特異性の低い抗菌剤によって様々な細菌に選択圧がかかることが挙げられる。クォラムセンシング(QS)阻害物質は，高特異的に細菌の病原因子生産やバイオフィルム形成を阻害するだけでなく，基本的に殺菌作用を示さないので，細菌が薬剤の選択圧にさらされることがない。このような特徴により，QS阻害物質は薬剤耐性菌発生リスクの低い抗菌剤のリード化合物になると期待されている。また近年，QS阻害物質はその高い特異性によって，ドラッグデリバリー物質としても関心を集めている。本課題では天然由来の強力なQS 阻害物質であるleotiomycene Aの効率的な合成法を開発する。さらにleotiomycene Aをリード化合物とした高特異的抗菌剤の創出に向けて，構造活性相関研究を展開する。昨年度までに，Buchwaldビアリールエーテル合成，プロリノール触媒を用いた分子内不斉Michael反応を利用して，leotiomycene Aの基本骨格の構築に成功していたが，環化の際の位置選択性に問題を残していた。そこで，本年度は辻ーTrost型反応を利用した環化を検討し，望む環化体を得ることに成功している。今後は，鍵反応の不斉化を行い，共同研究先で見出した分子変換法も活用しながら，leotiomycene Aの初の全合成達成を目指す。また，QS 阻害天然物の合成研究の一環として，糸状菌から単離されたノルセスキテルペンaculene類の合成研究を展開し，aculene D及びBの全合成を達成しEur. J. Org. Chem. にて発表した。本成果は，Chemistry Europeが発行する雑誌ChemistryViewsにて取り上げられた。

The problem of resistance to bacteria and human beings is very serious. The reasons for the development of resistant bacteria are different, and the specificity of low and medium antibacterial agents is different. In addition, the chemical inhibitor (QS) is a highly specific inhibitor of bacterial pathogen production and formation, and a basic inhibitor of vitamin action. This characteristic is related to QS inhibitors, such as resistant bacteria, low level antibacterial agents and chemical compounds. In recent years, QS inhibitors have been found to be highly specific and to be highly sensitive to environmental factors. The aim of this study is to develop a synthetic method for the efficiency of leotiomycin A, a potent QS inhibitor of natural origin. The study on the structure and activity of leotiomycin A was carried out in the future. In the past year, Buchwald has successfully constructed the basic framework of leomycin A by using intramolecular Michael reaction as catalyst, and the problem of positional selectivity during cyclization has been solved. This year, the Trost-type reaction was successfully carried out. In the future, we will jointly study the application of molecular transformation methods to achieve the goal of total synthesis of leotiomycin A. In addition, the synthesis of aculene D and aculene B has been studied by using the method of total synthesis of aculene D and B. J. Org. Chem. This work is based on Chemistry Europe's development of ChemistryViews.