ショウジョウバエマクロファージを介したがん微小環境制御の遺伝的基盤

近年、がんの発生・進展において、多段階的な突然変異の蓄積による遺伝的変化に加えて、がん原性細胞を取り巻く周囲の細胞との相互作用を介した“細胞非自律的”な変化が重要な役割を果たすことが分かってきたが、その分子基盤はいまだ不明な点が多い。研究代表者はショウジョウバエをモデル系として、細胞間相互作用を介したがん制御機構の解析をこれまで行ってきており、その過程で、進化的に保存された細胞極性遺伝子scribble（scrib）の機能喪失変異により悪性化したRasV12腫瘍（RasV12/scrib-/-悪性腫瘍）において、ショウジョウバエ血球細胞ヘモサイト（哺乳類マクロファージ相当）が特異的に多数集積すること、および、ヘモサイトがRasV12/scrib-/-悪性腫瘍の腫瘍成長を促進する可能性を見いだした。本年度はヘモサイトが腫瘍成長を促進する現象とその仕組みを明らかにするために、免疫組織化学およびライブイメージング解析を行った。その結果、RasV12/scrib-/-細胞の一部の細胞が細胞死を起こしていること、および、これら細胞死を起こしたRasV12/scrib-/-細胞をヘモサイトが貪食していることが分かった。そこで、ヘモサイトによる貪食を複数のアプローチにより遺伝学的に抑制した結果、RasV12/scrib-/-細胞の増殖が抑制されると同時に、腫瘍サイズが縮小することが分かった。この結果は、ヘモサイトによる死にゆくがん細胞の貪食が、周囲の生きたがん細胞の非自律的な増殖を促進するという、新しい仕組みの存在を示唆している。

近年、がんの発生・進展において、多段階的な突然変異の蓄積による遺伝的変化に加えて、がん原性細胞を取り巻く周囲の細胞との相互作用を介した“細胞非自律的”な変化が重要な役割を果たすことが分かってきたが、その分子基盤はいまだ不明な点が多い。研究代表者はショウジョウバエをモデル系として、細胞間相互作用を介したがん制御機構の解析をこれまで行ってきており、その過程で、進化的に保存された細胞極性遺伝子scribble（scrib）の機能喪失変異により悪性化したRasV12腫瘍（RasV12/scrib-/-悪性腫瘍）において、ショウジョウバエ血球細胞ヘモサイト（哺乳類マクロファージ相当）が特異的に多数集積すること、および、ヘモサイトがRasV12/scrib-/-悪性腫瘍の腫瘍成長を促進する可能性を見いだした。本年度はヘモサイトが腫瘍成長を促進する現象とその仕組みを明らかにするために、免疫組織化学およびライブイメージング解析を行った。その結果、RasV12/scrib-/-細胞の一部の細胞が細胞死を起こしていること、および、これら細胞死を起こしたRasV12/scrib-/-細胞をヘモサイトが貪食していることが分かった。そこで、ヘモサイトによる貪食を複数のアプローチにより遺伝学的に抑制した結果、RasV12/scrib-/-細胞の増殖が抑制されると同時に、腫瘍サイズが縮小することが分かった。この結果は、ヘモサイトによる死にゆくがん細胞の貪食が、周囲の生きたがん細胞の非自律的な増殖を促進するという、新しい仕組みの存在を示唆している。