The critical role of ATR activation in the process of therapy-induced senescence

がん化学療法において細胞死を伴わずその増殖を不可逆的に停止する「治療誘導性細胞老化（Therapy-induced senescence, TIS）」に陥ったがん細胞が、その後二次的な誘因で性質を変え、悪性度を増した状態で再増殖する危険性があるとの報告があり、TISががん根治を妨げる１つの要因と考えられるようになった。申請者は、DNA複製過程に作用する抗がん剤によるがん細胞のTISへの運命決定において、ATRがカギを握る重要な分子であることを見出し、ATRを標的とすることでがん細胞をTISから細胞死へと効率よく運命転換できることを示唆する結果を得た。本研究計画の目的は、ヒトがん細胞株に効率よくTISを誘導する抗がん剤を用い、TISへの運命決定機構についての詳細な分子メカニズム解明を通じて、「老化から細胞死への運命転換による新たながん治療戦略」のための理論基盤を構築することである。本年度は、p53が正常に機能するヒトがん細胞株HCT116を用いDNA複製過程に作用する抗がん剤によるTIS誘導について評価をおこなった。その結果、薬剤によりTIS誘導効率に差があること、さらにTIS誘導効率の高い薬剤では核内に1本鎖DNA（RPA32タンパクによる核内フォーカス）が形成されることが明らかになった。さらにTIS誘導効率の高い薬剤として、チミジンアナログであるトリフルリジン（FTD）を用い、1本鎖DNAの性質を検証したところ、形成される1本鎖DNAは新生鎖由来であること、また1本鎖DNA領域にDNA２重鎖切断、相同組換え修復関連のタンパク質も集積することを示唆する結果が得られた。TIS誘導を引き起こすがん細胞では、残存した１本鎖DNAを起点に持続的なATR活性化を引き起こしていることが予想された。

がん化学療法において細胞死を伴わずその増殖を不可逆的に停止する「治療誘導性細胞老化（Therapy-induced senescence, TIS）」に陥ったがん細胞が、その後二次的な誘因で性質を変え、悪性度を増した状態で再増殖する危険性があるとの報告があり、TISががん根治を妨げる１つの要因と考えられるようになった。申請者は、DNA複製過程に作用する抗がん剤によるがん細胞のTISへの運命決定において、ATRがカギを握る重要な分子であることを見出し、ATRを標的とすることでがん細胞をTISから細胞死へと効率よく運命転換できることを示唆する結果を得た。本研究計画の目的は、ヒトがん細胞株に効率よくTISを誘導する抗がん剤を用い、TISへの運命決定機構についての詳細な分子メカニズム解明を通じて、「老化から細胞死への運命転換による新たながん治療戦略」のための理論基盤を構築することである。本年度は、p53が正常に機能するヒトがん細胞株HCT116を用いDNA複製過程に作用する抗がん剤によるTIS誘導について評価をおこなった。その結果、薬剤によりTIS誘導効率に差があること、さらにTIS誘導効率の高い薬剤では核内に1本鎖DNA（RPA32タンパクによる核内フォーカス）が形成されることが明らかになった。さらにTIS誘導効率の高い薬剤として、チミジンアナログであるトリフルリジン（FTD）を用い、1本鎖DNAの性質を検証したところ、形成される1本鎖DNAは新生鎖由来であること、また1本鎖DNA領域にDNA２重鎖切断、相同組換え修復関連のタンパク質も集積することを示唆する結果が得られた。TIS誘導を引き起こすがん細胞では、残存した１本鎖DNAを起点に持続的なATR活性化を引き起こしていることが予想された。