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The critical role of ATR activation in the process of therapy-induced senescence

ATR 激活在治疗引起的衰老过程中的关键作用

基本信息

批准号：
22H02767
负责人：
北尾洋之
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Fukuoka Dental College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02767/
关键词：
治療誘導性細胞老化 ATR 一本鎖DNA 複製ストレス ssDNA

项目摘要

がん化学療法において細胞死を伴わずその増殖を不可逆的に停止する「治療誘導性細胞老化（Therapy-induced senescence, TIS）」に陥ったがん細胞が、その後二次的な誘因で性質を変え、悪性度を増した状態で再増殖する危険性があるとの報告があり、TISががん根治を妨げる１つの要因と考えられるようになった。申請者は、DNA複製過程に作用する抗がん剤によるがん細胞のTISへの運命決定において、ATRがカギを握る重要な分子であることを見出し、ATRを標的とすることでがん細胞をTISから細胞死へと効率よく運命転換できることを示唆する結果を得た。本研究計画の目的は、ヒトがん細胞株に効率よくTISを誘導する抗がん剤を用い、TISへの運命決定機構についての詳細な分子メカニズム解明を通じて、「老化から細胞死への運命転換による新たながん治療戦略」のための理論基盤を構築することである。本年度は、p53が正常に機能するヒトがん細胞株HCT116を用いDNA複製過程に作用する抗がん剤によるTIS誘導について評価をおこなった。その結果、薬剤によりTIS誘導効率に差があること、さらにTIS誘導効率の高い薬剤では核内に1本鎖DNA（RPA32タンパクによる核内フォーカス）が形成されることが明らかになった。さらにTIS誘導効率の高い薬剤として、チミジンアナログであるトリフルリジン（FTD）を用い、1本鎖DNAの性質を検証したところ、形成される1本鎖DNAは新生鎖由来であること、また1本鎖DNA領域にDNA２重鎖切断、相同組換え修復関連のタンパク質も集積することを示唆する結果が得られた。TIS誘導を引き起こすがん細胞では、残存した１本鎖DNAを起点に持続的なATR活性化を引き起こしていることが予想された。

Chemotherapy is associated with the irreversible cessation of cell death and proliferation, and the subsequent secondary causes of cell death and proliferation are reported as critical causes of TIS. The applicant is responsible for determining the fate of TIS cells, ATR cells and important molecules involved in DNA replication, and ATR cells are responsible for the fate of TIS cells. The purpose of this study is to construct a theoretical framework for the induction of TIS in cell lines, the detailed molecular understanding of TIS fate determination mechanisms, and the development of a new strategy for cell death and fate change. This year, p53 has normal function, and the cell line HCT116 is used for DNA replication process. It is resistant to TIS induction. As a result, the TIS-induced efficiency difference between the two groups was increased, and the TIS-induced efficiency difference between the two groups was increased. The high TIS-inducing rate of FTD was demonstrated by the identification of the nature of FTD, the formation of FTD, and the origin of FTD. TIS-induced induction of ATR activity in cells remains at the origin of DNA.