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ファンコニ貧血遺伝子FA-D2と家族性乳ガン遺伝子Brca2との相互作用の再検討

范可尼贫血基因FA-D2与家族性乳腺癌基因Brca2相互作用的重新审视

基本信息

批准号：
17790218
负责人：
北尾洋之
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Hiroshima University (2006)Kawasaki Medical School (2005)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

ファンコニ貧血(FA)は進行性の骨髄不全や好発ガン性を示す遺伝性疾患で、現在までに13の相補群(FA-A, B, C, D1, D2, E, F, G, 1, J, L, M, N)が知られていて、そのうち1を除く12の原因遺伝子が同定されている。そのうちFA-A, B, C, E, F, G, L, Mは核内でFAコア複合体を形成しており、FA-D2のモノユビキチン化に必須の役割を果たす。それに対しFA-D1変異細胞では、FA-D2のモノユビキチン化が正常である。FA-D1原因遺伝子が家族性乳がん遺伝子BRCA2と同一であることが報告され、FA-D2のモノユビキチン化を介するFA経路とBRCA2との機能的連携が示唆されたが、その具体的なメカニズムは不明であった。BRCA2は相同組換え修復過程における必須因子Rad51の機能を制御することが知られており、BRCA2変異細胞ではRad51のDNA損傷刺激後の核内フォーカス形成やクロマチン移行に異常が見られる。まず、我々はニワトリB細胞DT40のFA-CやFA-D2変異細胞やヒトFA-D2変異細胞PD20を用いて、内在性Rad51のDNA損傷刺激後のフォーカス形成やクロマチン移行を解析したが、野生型との差が認められなかった。我々はさらにニワトリB細胞DT40を用いて、FA-CおよびBRCA2変異株、さらにFA-C/BRCA2 2重変異株を樹立し、遺伝学的な解析を行った。その結果、FA-C/BRCA22重変異株は電離放射線に対してBRCA2変異株と同等の感受性を示したが、DNA鎖間架橋剤に対しては、FA-CおよびBRCA2変異株より強い感受性を示すことを見いだした。これらのことから、BRCA2はFA-D2のモノユビキチン化を介するFA経路とは独立に活性化すること、さらにDNA2重鎖切断修復においてはFA経路とBRCA2は同一経路で機能しているが、DNA鎖間クロスリンク修復に対してはそれぞれ独立した機能を持つことが明らかになった。

The 13 complementary groups (FA-A, B, C, D1, D2, E, F, G, 1, J, L, M, N) of progressive anemia (FA) and progressive bone deficiency, as well as the 12 causal factors associated with the disease, are identified. FA-A, B, C, E, F, G, L, M and FA-D2 are the essential components of the nuclear FA complex. FA-D1 is different from FA-D2 and FA-D2 is different from FA-D1. FA-D1 cause gene BRCA2 is the same gene as FA-D2, and FA-D2 is the same gene as BRCA2. FA-D1 cause gene BRCA2 is the same gene as FA-D1 cause gene BRCA2. FA-D1 cause gene BRCA2 is the same gene as FA-D1 cause gene BRCA2. FA-D1 cause gene BRCA2 is the same gene as FA-D1 cause gene BRCA2. FA-D2 cause gene BRCA2 is the same gene as FA-D1 cause gene BRCA2. FA-D1 cause gene BRCA2 is the same gene as FA-D1 cause gene BRCA2. FA-D2 cause gene BRCA2 is the same gene. FA-D2 cause gene BRCA2 cause gene BRCA2. FA-D2 cause gene BRCA2 cause gene BRCA2. FA-D2 cause gene BRCA2 cause gene BRCA2. FA-D2 cause gene BRCA2 cause gene BRCA2. FA-D2 cause gene BRCA2. FA-D2 cause gene BRCA2 cause gene BRCA It is known that BRCA2 controls the function of Rad51, an essential factor in the repair process. BRCA2 mutant cells are abnormal in nuclear fibroblast formation and migration after DNA damage stimulation by Rad51. DNA damage induced by DNA-induced Rad 51 in B cells DT40, FA-C, FA-D2 and PD20 was analyzed by PCR. We are currently investigating the use of B cell DT40, FA-C and BRCA2 mutants, and the establishment of FA-C/BRCA2 mutants. The results showed that FA-C/BRCA 22 mutant strains were resistant to ionizing radiation, BRCA 2 mutant strains were resistant to equivalent susceptibility, DNA bridging agent was resistant to FA-C and BRCA 2 mutant strains were resistant to strong susceptibility. BRCA2 has the same function as FA-D2 in DNA lock repair, and the FA circuit has the same function as BRCA2.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A FancD2-monoubiquitin fusion reveals hidden functions of Fanconi anemia core complex in DNA repair

DOI：
10.1016/j.molcel.2005.08.018
发表时间：
2005-09-16
期刊：
MOLECULAR CELL
影响因子：
16
作者：
Matsushita, N;Kitao, H;Takata, M
通讯作者：
Takata, M

Activation of downstream epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling provides gefitinib‐resistance in cells carrying EGFR mutation

DOI：
10.1111/j.1349-7006.2007.00387.x
发表时间：
2007-03
期刊：
Cancer Science
影响因子：
5.7
作者：
A. Uchida;Seiki Hirano;H. Kitao;Atsuko Ogino;K. Rai;S. Toyooka;N. Takigawa;M. Tabata;M. Takata;K. Kiura;M. Tanimoto
通讯作者：
A. Uchida;Seiki Hirano;H. Kitao;Atsuko Ogino;K. Rai;S. Toyooka;N. Takigawa;M. Tabata;M. Takata;K. Kiura;M. Tanimoto

Functional interplay between BRCA2/FancD2 and FancC in DNA repair.

BRCA2/FancD2 和 FancC 在 DNA 修复中的功能相互作用。