腹腔内移行経路による腫瘍微小環境編集と難治性腹膜播種治療への展開

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(1) 腹腔内空間におけるICI・LNP移行の腹腔内臓器選択性の検討：ICIは放射性同位体標識体を腹膜播種モデルへi.p./i.v.投与後、SPECT/CTイメージを行った。その結果、i.p.投与後にICI移行がi.v.投与と比較して向上する臓器として腹膜播種に加え膵臓と卵巣が、一方でi.p.投与で移行が低下する臓器として肝臓や脾臓が検出された (Yamamoto M. J Control Release, 352, 328-337 (2022))。LNPは、蛍光標識体を同様に投与しIVISで観察した。腹膜播種でi.p.投与でi.v.投与の20倍移行量が向上した。また正常臓器の移行性はICIと同様であった。以上より、10nmのICIと100nmのLNPは腹腔内投与後の挙動が比較的類似していることが示された。（2）LNPの移行に影響する腫瘍微小環境の特異性の検討：MC38腹膜播種モデルに加えて、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵癌腹膜播種および自然発症モデルを確立した。これらモデルへICIをi.p./i.v.投与後に蛍光免疫染色で臓器内分布を評価した。Binding site barrierや間質による物理的な障壁など、腫瘍微小環境がICIの組織分布に影響することを明らかとした。LNPについても同様で、また腫瘍浸潤マクロファージの影響も強く、これらの腫瘍微小環境要因がLNPの組織分布に影響することを同定した。（3）ヒアルロン酸分解酵素発現mRNAを封入したLNPによる腹膜播種への送達：ルシフェラーゼをコードしたmRNAを封入したLNPで投与条件を検証した。mRNA封入LNPを腹膜播種モデルへi.p./i.v.投与後、腹膜播種ではi.p.投与でi.v.投与の40倍以上発現活性が向上した。またヒアルロン酸分解酵素をコードしたmRNAを設計し、これらがマウスがん細胞で発現することを確認した。