腹腔内移行経路による腫瘍微小環境編集と難治性腹膜播種治療への展開

通过腹膜内迁移途径编辑肿瘤微环境并开发治疗难治性腹膜播散的方法

• 批准号: 22H02778
• 负责人: 畠山 浩人
• 金额: $ 10.9万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02778/
• 关键词: 脂質ナノ粒子; 腹膜播種; 腹腔内投与; がん治療; 核酸医薬; 免疫チェックポイント阻害剤

(1) 腹腔内空間におけるICI・LNP移行の腹腔内臓器選択性の検討：ICIは放射性同位体標識体を腹膜播種モデルへi.p./i.v.投与後、SPECT/CTイメージを行った。その結果、i.p.投与後にICI移行がi.v.投与と比較して向上する臓器として腹膜播種に加え膵臓と卵巣が、一方でi.p.投与で移行が低下する臓器として肝臓や脾臓が検出された (Yamamoto M. J Control Release, 352, 328-337 (2022))。LNPは、蛍光標識体を同様に投与しIVISで観察した。腹膜播種でi.p.投与でi.v.投与の20倍移行量が向上した。また正常臓器の移行性はICIと同様であった。以上より、10nmのICIと100nmのLNPは腹腔内投与後の挙動が比較的類似していることが示された。（2）LNPの移行に影響する腫瘍微小環境の特異性の検討：MC38腹膜播種モデルに加えて、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵癌腹膜播種および自然発症モデルを確立した。これらモデルへICIをi.p./i.v.投与後に蛍光免疫染色で臓器内分布を評価した。Binding site barrierや間質による物理的な障壁など、腫瘍微小環境がICIの組織分布に影響することを明らかとした。LNPについても同様で、また腫瘍浸潤マクロファージの影響も強く、これらの腫瘍微小環境要因がLNPの組織分布に影響することを同定した。（3）ヒアルロン酸分解酵素発現mRNAを封入したLNPによる腹膜播種への送達：ルシフェラーゼをコードしたmRNAを封入したLNPで投与条件を検証した。mRNA封入LNPを腹膜播種モデルへi.p./i.v.投与後、腹膜播種ではi.p.投与でi.v.投与の40倍以上発現活性が向上した。またヒアルロン酸分解酵素をコードしたmRNAを設計し、これらがマウスがん細胞で発現することを確認した。

(1)A Study on the Selectivity of the Intraperitoneal Organ for ICI·LNP Migration in the Intraperitoneal Space: ICI·Radioisotope Marker for Peritoneal Seeding i.v. After the vote, SPECT/CT The results, i.p. and post-ICI migration, i.v. and post-ICI migration, i.p. and post-ICI migration, i. v. and post-ICI J Control Release, 352, 328-337 (2022))。LNP and IVS are the same. Peritoneal seeding i.p. and i.v. and 20 times the amount of migration The migration of normal organs is similar to ICI. The above is similar to that of 10nm ICI and 100nm LNP. (2) The study on the specific microenvironment of tumor affected by LNP migration: MC38 peritoneal seeding, ovarian cancer, bladder cancer, gastric cancer, breast cancer peritoneal seeding and natural disease were established.これらモデルへICIをi.p./ After i.v. injection, the distribution of the protein in the organ was evaluated by light immunostaining. Binding site barrier, interstitial barrier, microenvironment, ICI tissue distribution LNP tissue distribution is influenced by microenvironment factors. (3) Peritoneal seeding delivery of mRNA produced by ALLONASE into LNP: The conditions for delivery of ALLONASE mRNA into LNP were verified. mRNA encapsulation LNP peritoneal seeding After i.v. casting, peritoneal seeding i.p. casting i.v. casting 40 times more active upward The expression of p53 mRNA was determined by PCR.

项目成果

千葉大学大学院薬学研究院薬物学研究室ホームページ

千叶大学药学研究生院药理学实验室主页

Delivery of aPD-L1 antibody to i.p. tumors via direct penetration by i.p. route: beyond EPR effect.

将 aPD-L1 抗体腹膜内递送

• DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.10.032
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Controlled Release
• 影响因子: 10.8
• 作者: M. Yamamoto;T. Kurino;R. Matsuda;H. S. Jones;Y. Nakamura;T. Kanamori;A. B. Tsuji;A. Sugyo;R. Tsuda;Y. Matsumoto;Y. Sakurai;H. Suzuki;M. Sano;K. Osada;T. Uehara;Y. Ishii;H. Akita;Y. Arano;A. Hisaka;H. Hatakeyama,
• 通讯作者: H. Hatakeyama,

担癌モデルを用いた免疫チェックポイント阻害剤の薬効に及ぼす体内動態要因の解析

利用荷瘤模型分析影响免疫检查点抑制剂疗效的药代动力学因素

• 发表时间: 2022
• 作者: Hatakeyama H;Yamamoto M;Kurino T;Matsuda R;Tsuji A;Suzuki H;Uehara T;Akita H;Hisaka A;畠山浩人;畠山浩人
• 通讯作者: 畠山浩人

EPR効果に基づく高分子医薬・DDSの腫瘍送達戦略を考える

考虑基于 EPR 效应的聚合物药物和 DDS 的肿瘤递送策略

• 发表时间: 2023
• 作者: M. Yamamoto;T. Kurino;R. Matsuda;H. S. Jones;Y. Nakamura;T. Kanamori;A. B. Tsuji;A. Sugyo;R. Tsuda;Y. Matsumoto;Y. Sakurai;H. Suzuki;M. Sano;K. Osada;T. Uehara;Y. Ishii;H. Akita;Y. Arano;A. Hisaka;H. Hatakeyama,;畠山浩人
• 通讯作者: 畠山浩人

mRNAの制御機構の解明と治療薬・ワクチンへの活用

阐明mRNA的控制机制及其在治疗药物和疫苗中的应用

• 发表时间: 2023
• 作者: 西野貴大;網代将彦;吉見昭秀
• 通讯作者: 吉見昭秀