腹腔内移行経路による腫瘍微小環境編集と難治性腹膜播種治療への展開

通过腹膜内迁移途径编辑肿瘤微环境并开发治疗难治性腹膜播散的方法

• 批准号: 22H02778
• 负责人: 畠山 浩人
• 金额: $ 10.9万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02778/
• 关键词: 脂質ナノ粒子; 腹膜播種; 腹腔内投与; がん治療; 核酸医薬; 免疫チェックポイント阻害剤

(1) 腹腔内空間におけるICI・LNP移行の腹腔内臓器選択性の検討：ICIは放射性同位体標識体を腹膜播種モデルへi.p./i.v.投与後、SPECT/CTイメージを行った。その結果、i.p.投与後にICI移行がi.v.投与と比較して向上する臓器として腹膜播種に加え膵臓と卵巣が、一方でi.p.投与で移行が低下する臓器として肝臓や脾臓が検出された (Yamamoto M. J Control Release, 352, 328-337 (2022))。LNPは、蛍光標識体を同様に投与しIVISで観察した。腹膜播種でi.p.投与でi.v.投与の20倍移行量が向上した。また正常臓器の移行性はICIと同様であった。以上より、10nmのICIと100nmのLNPは腹腔内投与後の挙動が比較的類似していることが示された。（2）LNPの移行に影響する腫瘍微小環境の特異性の検討：MC38腹膜播種モデルに加えて、卵巣癌、膀胱癌、胃癌、膵癌腹膜播種および自然発症モデルを確立した。これらモデルへICIをi.p./i.v.投与後に蛍光免疫染色で臓器内分布を評価した。Binding site barrierや間質による物理的な障壁など、腫瘍微小環境がICIの組織分布に影響することを明らかとした。LNPについても同様で、また腫瘍浸潤マクロファージの影響も強く、これらの腫瘍微小環境要因がLNPの組織分布に影響することを同定した。（3）ヒアルロン酸分解酵素発現mRNAを封入したLNPによる腹膜播種への送達：ルシフェラーゼをコードしたmRNAを封入したLNPで投与条件を検証した。mRNA封入LNPを腹膜播種モデルへi.p./i.v.投与後、腹膜播種ではi.p.投与でi.v.投与の40倍以上発現活性が向上した。またヒアルロン酸分解酵素をコードしたmRNAを設計し、これらがマウスがん細胞で発現することを確認した。

（1）在腹膜内空间中ICI和LNP转移的腹膜内器官的选择性检查：SPECT/CT图像是在给予标记为腹膜传播模型的放射性同位素后进行的。结果，胰腺和卵巢被检测到腹腔注射后ICI过渡的器官。与静脉相比给药，而肝脏和脾脏作为器官被检测到腹腔注射后的过渡降低。管理（Yamamoto M. J控制版本，352，328-337（2022））。同样，用荧光标签给予LNP，并使用IVI观察到。与静脉内给药相比，腹膜传播的腹膜内施用量增加了20倍。此外，正常器官的迁移特性与ICI的迁移特性相同。从以上表明，腹膜内给药后10 nm ICI和100 nm LNP的行为相对相似。 （2）检查影响LNP迁移的肿瘤微环境的特异性：除了MC38腹膜传播模型外，我们还建立了腹膜传播和卵巢，膀胱，胃，胃和胰腺癌的自发发作模型。 ICI使用i.p./i.v进行了这些模型。并通过荧光免疫染色评估器官的分布。据揭示，肿瘤微环境（例如结合位点屏障和由于基质引起的物理屏障）会影响ICIS的组织分布。 LNP也是如此，肿瘤浸润的巨噬细胞也受到了强烈影响，我们已经确定这些肿瘤微环境因子会影响LNP的组织分布。 （3）用表达透明质酸降解的mRNA封装的LNP递送至腹膜播种：用用编码荧光素酶的mRNA封装的LNP验证了给药条件。在将mRNA封装的LNP施用到腹膜传播模型中后，腹膜传播的表达活性比静脉注射高40倍。腹膜传播期间的给药。此外，设计并确认这些编码透明质酸降解酶的mRNA是在小鼠癌细胞中表达的。

项目成果

千葉大学大学院薬学研究院薬物学研究室ホームページ

千叶大学药学研究生院药理学实验室主页

Delivery of aPD-L1 antibody to i.p. tumors via direct penetration by i.p. route: beyond EPR effect.

将 aPD-L1 抗体腹膜内递送

• DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.10.032
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Controlled Release
• 影响因子: 10.8
• 作者: M. Yamamoto;T. Kurino;R. Matsuda;H. S. Jones;Y. Nakamura;T. Kanamori;A. B. Tsuji;A. Sugyo;R. Tsuda;Y. Matsumoto;Y. Sakurai;H. Suzuki;M. Sano;K. Osada;T. Uehara;Y. Ishii;H. Akita;Y. Arano;A. Hisaka;H. Hatakeyama,
• 通讯作者: H. Hatakeyama,

担癌モデルを用いた免疫チェックポイント阻害剤の薬効に及ぼす体内動態要因の解析

利用荷瘤模型分析影响免疫检查点抑制剂疗效的药代动力学因素

• 发表时间: 2022
• 作者: Hatakeyama H;Yamamoto M;Kurino T;Matsuda R;Tsuji A;Suzuki H;Uehara T;Akita H;Hisaka A;畠山浩人;畠山浩人
• 通讯作者: 畠山浩人

mRNAの制御機構の解明と治療薬・ワクチンへの活用

阐明mRNA的控制机制及其在治疗药物和疫苗中的应用

• 发表时间: 2023
• 作者: 西野貴大;網代将彦;吉見昭秀
• 通讯作者: 吉見昭秀

EPR効果に基づく高分子医薬・DDSの腫瘍送達戦略を考える

考虑基于 EPR 效应的聚合物药物和 DDS 的肿瘤递送策略

• 发表时间: 2023
• 作者: M. Yamamoto;T. Kurino;R. Matsuda;H. S. Jones;Y. Nakamura;T. Kanamori;A. B. Tsuji;A. Sugyo;R. Tsuda;Y. Matsumoto;Y. Sakurai;H. Suzuki;M. Sano;K. Osada;T. Uehara;Y. Ishii;H. Akita;Y. Arano;A. Hisaka;H. Hatakeyama,;畠山浩人
• 通讯作者: 畠山浩人