腫瘍選択的活性化をプログラムした血中投与型多機能性ナノ構造体による腫瘍遺伝子治療

使用血液给药的多功能纳米结构进行肿瘤基因治疗，该纳米结构被编程用于肿瘤选择性激活

• 批准号: 05J09133
• 负责人: 畠山 浩人
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J09133/
• 关键词: 癌遺伝子治療; 遺伝子デリバリー; 多機能性エンベロープ型ナノ構造体; マトリックスメタロプロテアーゼ; トラッグデリバリーシステム; 遺伝子治療学; 腫瘍遺伝子治療; 非ウイルスベクター; マトリックス・メタロプロテアーゼ; ドラッグ・デリバリー・システム

非ウイルスベクターによってin vivo腫瘍組織で遺伝子発現を実現するためには、PEGなどの修飾によるベクターの生体内での安定性と腫瘍への蓄積性の獲得、また腫瘍組織での高い遺伝子発現活性が必要となるが、安定性・蓄積性の向上と遺伝子発現活性の上昇は相反する(PEGのジレンマ)。そこで血中滞留素子として機能し、かつ腫瘍組織周辺で特異的にPEGがベクターから解離する機能素子として、腫瘍特異的に発現がみられるMMPにより認識および分解されるペプチド配列をPEGと脂質の間に挿入したPEG脂質誘導体(PPD)を開発した。また当研究室で開発された非ウイルスベクター(多機能性エンベロープ型ナノ構造体:MEND)をPPD修飾すると、in vitro細胞系においてMMPによるPEGの切断によって発現活性が上昇すること、またin vivoにおいて血中滞留性を示し、担癌モデルマウスにおいて高い腫瘍移行性と発現活性の上昇を示した。本年度は核酸医薬として期待のかかるsiRNAの送達システムとして有用であるか検討した。血中滞留性と活性の向上を両立したPPDの修飾条件を見出すことに成功し、siRNAを封入したPPD修飾MENDは静脈内投与した後、高い血中滞留性と腫瘍移行量を示した。また、PPD修飾MENDにより腫瘍組織におけるマーカー遺伝子を70%以上ノックダウンすることに成功した。また炎症性サイトカインの産生を誘起せず安全性に高いことが確認された。以上の検討から、本研究で構築されたsiRNA封大PPD-MENDは、静脈内投与後に効率よく腫瘍組織の標的遺伝子をノックダウンし、かつ安全性に優れた人工ベクターであることが明らかとなった。

In vivo, PEG modification of tumor tissue results in the stability of tumor tissue, accumulation of tumor tissue, and increase of tumor tissue protein production activity. Therefore, we have developed a PEG lipid inducer (PPD) that binds to functional molecules retained in the blood, dissociates functional molecules that are specific to PEG in the tissue surrounding the tumor, and recognizes and decomposes MMP proteins that are specific to the tumor. When the laboratory developed PPD modification, PEG cleavage and discovery activity in vitro cell lines increased due to MMP, and in vivo due to blood retention, tumor migration, and discovery activity increased due to PPD modification. This year, we are looking forward to the delivery of siRNA. PPD modification conditions for high blood retention and tumor migration are shown. More than 70% of PPD modified tissue samples were successful. Inflammatory virus production induced by high levels of safety In this study, we constructed siRNA-based PPD-MEND and established siRNA-based PPD-MEND for the treatment of cancer.

项目成果

腫瘍選択的分解性を示す血中滞留性素子

具有肿瘤选择性降解性的血液滞留元件

• 发表时间: 2005

細胞内動態制御による腫瘍組織へのsiRNAデリバリーシステムの構築

通过控制细胞内动力学构建 siRNA 递送系统至肿瘤组织

• 发表时间: 2007
• 作者: 伊東恵里佳;畠山浩人;他.
• 通讯作者: 他.

Development of a novel systemic gene delivery system for cancer therapy with a tumor-specific cleavable PEG-lipid

• DOI: 10.1038/sj.gt.3302843
• 发表时间: 2007-01-01
• 期刊: GENE THERAPY
• 影响因子: 5.1
• 作者: Hatakeyama, H.;Akita, H.;Harashima, H.
• 通讯作者: Harashima, H.

Development on Optimization of a Systemic Non-Viral Gene Delivery for Cancer with a Cleavable PEG System

利用可裂解 PEG 系统优化癌症系统性非病毒基因传递的开发

• 发表时间: 2007
• 作者: H. Hatakeyama;et. al.
• 通讯作者: et. al.

MENDによる腫瘍への遺伝子デリバリー

使用 MEND 将基因递送至肿瘤

• 发表时间: 2007
• 期刊: Mebio Oncology 4
• 作者: 畠山浩人;秋田英万;原島秀吉
• 通讯作者: 原島秀吉