Analysis of the roles of RANKL reverse signaling in the autoimmune disease development

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RANKLは骨代謝と免疫系の交点に位置するシグナル分子であり、多彩な生理機能を発揮する。従来、RANKLと結合したRANK下流で活性化される順方向のシグナルに関してほとんどの研究が行われてきた。我々は最近、RANKLを発現する細胞内で活性化されるRANKL逆シグナル経路が、骨芽細胞において分化および骨形成の促進に寄与し、生理的には骨吸収と骨形成の共役を媒介することを見出した。一方、RANKL逆シグナル経路が免疫系において果たす役割は全く明らかになっていない。本研究では、活性化するとRANKLを高発現するCD4+T細胞に着目し、リウマチ性関節炎（RA）に焦点を絞った上で、病態形成プロセスに対するRANKL逆シグナルの影響を、生体レベルで理解することを目指す。初年度は、C57BL/6系統のP29A変異マウスをDBA/1系統に戻し交配したコンジェニック系統を用い、グルコース-6-リン酸イソメラーゼ（GPI）誘導性関節炎（GIA）を誘導し、病態の評価を行った。その結果、P29A変異マウスでは野生型マウスと比較して、関節炎の誘導が早まる傾向が認められたが、ピークにおける関節炎の重症度には顕著な差異は認められなかった。一方、研究開始当初には全く想定していなかったが、関節以外の部分において、強い炎症と組織壊死が、P29A変異マウス選択的に再現性良く観察されることが明らかとなった。次年度以降は、この現象がCD4+T細胞のどのサブセットの活性変化に紐づいて生じているのか？という視点の解析を含めて今後の検討を進める。