Investigation of toxicological role of indoxyl sulfate and its production responsible enzyme Sult1a1 in cardiorenal syndrome

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本研究課題では、心腎連関の介在因子としての硫酸抱合型尿毒素インドキシル硫酸の産生責任酵素 Sulfotransferase (Sult)1a1 の欠損動物を用い、腎機能障害・間質性線維化を典型とするCKD並びに心疾患の病態形成・進展におけるインドキシル硫酸及び Sult1a1 の毒性学的役割を究明するとともに、尿毒症及び心腎連関抑制を企図した創薬標的酵素としての可能性について基盤検証することを目的とし、2022年度は以下の研究を実施した。1) Sult1a1欠損マウス及びC57BL/6（対照）マウスを用い、既に当研究室で確立した尿管結紮処置による腎障害惹起試験を行い、一定期間（2～8週間）飼育後、腎機能変動について比較精査を行った。結果、尿管結紮処置により、血清中インドキシル硫酸濃度及び肝・腎組織中尿毒素蓄積量が著明に上昇すること、腎機能指標（血清クレアチニン、血清尿素窒素(BUN)）並びに腎組織中の酸化ストレス（MDA比色定量、4-HNE免疫染色）が亢進することを認めた。2) 腎機能障害評価のためのマーカー測定並びに組織学的検査を実施し、尿管結紮誘発腎障害・線維化形成におけるSult1a1欠損の影響について比較精査を行った結果、尿管結紮処置に伴う急性腎障害後に間質性線維化が顕著に亢進し、慢性的な腎不全へ遷移する、いわゆるAKI-CKD transition所見が観察された。腎組織線維化形成に関与する種々の因子（TGF-β, PAI-1, Col1a1等）の発現変動について、Sult1a1欠損マウスと対照マウス間で比較を行った結果、これらの線維化関連因子がインドキシル硫酸の腎組織蓄積量と相関して変動することが判明した。