Investigation of toxicological role of indoxyl sulfate and its production responsible enzyme Sult1a1 in cardiorenal syndrome

硫酸吲哚酚及其产生负责酶Sult1a1在心肾综合征中的毒理学作用研究

基本信息

批准号：
22H02785
负责人：
齋藤秀之
金额：
$ 9.32万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究課題では、心腎連関の介在因子としての硫酸抱合型尿毒素インドキシル硫酸の産生責任酵素 Sulfotransferase (Sult)1a1 の欠損動物を用い、腎機能障害・間質性線維化を典型とするCKD並びに心疾患の病態形成・進展におけるインドキシル硫酸及び Sult1a1 の毒性学的役割を究明するとともに、尿毒症及び心腎連関抑制を企図した創薬標的酵素としての可能性について基盤検証することを目的とし、2022年度は以下の研究を実施した。1) Sult1a1欠損マウス及びC57BL/6（対照）マウスを用い、既に当研究室で確立した尿管結紮処置による腎障害惹起試験を行い、一定期間（2～8週間）飼育後、腎機能変動について比較精査を行った。結果、尿管結紮処置により、血清中インドキシル硫酸濃度及び肝・腎組織中尿毒素蓄積量が著明に上昇すること、腎機能指標（血清クレアチニン、血清尿素窒素(BUN)）並びに腎組織中の酸化ストレス（MDA比色定量、4-HNE免疫染色）が亢進することを認めた。2) 腎機能障害評価のためのマーカー測定並びに組織学的検査を実施し、尿管結紮誘発腎障害・線維化形成におけるSult1a1欠損の影響について比較精査を行った結果、尿管結紮処置に伴う急性腎障害後に間質性線維化が顕著に亢進し、慢性的な腎不全へ遷移する、いわゆるAKI-CKD transition所見が観察された。腎組織線維化形成に関与する種々の因子（TGF-β, PAI-1, Col1a1等）の発現変動について、Sult1a1欠損マウスと対照マウス間で比較を行った結果、これらの線維化関連因子がインドキシル硫酸の腎組織蓄積量と相関して変動することが判明した。

该研究主题用于缺乏硫酸糖偶联的二氧化硫酸硫酸硫酸硫酸糖素硫酸糖酶1A1的动物，这是一种负责的酶，该酶负责产生硫酸盐偶联的硫酸盐硫酸盐硫酸盐的产生，作为对含量和糖类的中间连接的中间作用的含量和糖类的发展，并涉及硫酸盐的毒理学作用。 CKD，典型的肾功能障碍和间质性纤维化，并以其作为药物发现靶酶为基础，旨在抑制尿毒症和心脏连接。在2022年进行了以下研究。1）使用输尿管连接，使用输尿管连接（已经在我们的实验室中确定，在一段时间（2-8周）保存（2-8周）后，使用了肾功能波动，使用了已经在我们的实验室中确定的SULT1A1缺乏小鼠和C57BL/6（对照）小鼠（对照）小鼠进行肾脏损伤。结果，输尿管连接治疗显着提高了肝脏和肾脏组织中的血清硫酸硫酸盐浓度和输尿管素的积累，并增加了肾功能指示剂（血清肌酐，血清肌酐，血清尿素氮（BUN））和氧化应激（MDA比色的确定，4-HNE免疫抑制，肾脏组织中）。 2）进行标记测量和组织学检查以评估肾功能障碍，以及Sult1a1缺乏对输尿管连接引起的肾损伤和纤维化形成的影响，结果，我们观察到所谓的AKI-CKD过渡发现了与尖锐的entery术相关的肠道纤维化与uret骨相关，并与urethe骨相关。比较了SULT1A1缺陷小鼠和对照小鼠的肾脏组织纤维化形成（TGF-β，PAI-1，COL1A1等）所涉及的各种因素的表达变化，并且发现这些与纤维化相关的因子与吲核组织积累的相关性在相关性方面有所不同。