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Investigation of toxicological role of indoxyl sulfate and its production responsible enzyme Sult1a1 in cardiorenal syndrome

硫酸吲哚酚及其产生负责酶Sult1a1在心肾综合征中的毒理学作用研究

基本信息

批准号：
22H02785
负责人：
齋藤秀之
金额：
$ 9.32万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究課題では、心腎連関の介在因子としての硫酸抱合型尿毒素インドキシル硫酸の産生責任酵素 Sulfotransferase (Sult)1a1 の欠損動物を用い、腎機能障害・間質性線維化を典型とするCKD並びに心疾患の病態形成・進展におけるインドキシル硫酸及び Sult1a1 の毒性学的役割を究明するとともに、尿毒症及び心腎連関抑制を企図した創薬標的酵素としての可能性について基盤検証することを目的とし、2022年度は以下の研究を実施した。1) Sult1a1欠損マウス及びC57BL/6（対照）マウスを用い、既に当研究室で確立した尿管結紮処置による腎障害惹起試験を行い、一定期間（2～8週間）飼育後、腎機能変動について比較精査を行った。結果、尿管結紮処置により、血清中インドキシル硫酸濃度及び肝・腎組織中尿毒素蓄積量が著明に上昇すること、腎機能指標（血清クレアチニン、血清尿素窒素(BUN)）並びに腎組織中の酸化ストレス（MDA比色定量、4-HNE免疫染色）が亢進することを認めた。2) 腎機能障害評価のためのマーカー測定並びに組織学的検査を実施し、尿管結紮誘発腎障害・線維化形成におけるSult1a1欠損の影響について比較精査を行った結果、尿管結紮処置に伴う急性腎障害後に間質性線維化が顕著に亢進し、慢性的な腎不全へ遷移する、いわゆるAKI-CKD transition所見が観察された。腎組織線維化形成に関与する種々の因子（TGF-β, PAI-1, Col1a1等）の発現変動について、Sult1a1欠損マウスと対照マウス間で比較を行った結果、これらの線維化関連因子がインドキシル硫酸の腎組織蓄積量と相関して変動することが判明した。

The research topic of this study is でで, the relationship between the heart and the kidney, the intermediate factor of <s:1>, とて, て, <s:1>, sulfate-conjugated uretoxin, <s:1> ドキシ, <s:1>, and the responsible enzyme Sulfotransferase (Sult)1a1 produced by sulfate <s:1> の owe damage animal を with い, renal function handicap of interstitial line dimensions を typical とする CKD and びにの heart disease pathological formation, progress におけるインドキシル sulfuric acid and び Sult1a1 Cut をの toxicity study of service in Ming するとともに, uremia, and even masato inhibit をび heart kidney qi 図した gen 薬 target enzyme としての possibility について base plate 検 card することを purpose とし, below 2022 annual はのを be applied した. 1) Sult1a1 owe loss マウス and び C57BL / 6 (as) seaborne マウスをい, both に when laboratory で establish した duct ligation 処 buy による renal handicap of provoked test をい, (between 2 ~ 8 weeks) for a certain period of time after feeding and breeding, renal function - について comparative fine line check をった. Results, duct ligation 処により, serum インドキシル sulphuric acid concentration and び urine toxin in the liver, kidney tissue volume rising が zhao Ming にすること, renal function indexes (serum クレアチニン smothering element (BUN), serum urea) and びにの acidification in the kidney tissues ストレス quantitative analysis (MDA, Alexandra bohne immune dyeing) 4 - が hyperthyroidism することを recognition Youdaoplaceholder0. 2) Renal function handicap of review 価のためのマーカー determination and びに histological 検 check を be し, duct ligation induced 発, renal handicap of line dimensions, form における Sult1a1 owe loss の influence について comparative fine line check をった results, duct ligation 処に with うに after acute kidney handicap of interstitial line dimensions が顕 the に hyperthyroidism し, chronic renal insufficiency なへ migration する, Youdaoplaceholder1 わゆるAKI-CKD transition が観 observe された. Renal tissue line dimensionalization is related to に and する kinds of 々 <s:1> factors (TGF-β, PAI-1) Col1a1) の発 now - move について, Sult1a1 owe damage マウスと polices according to マウスで comparison between line をった results, これらの line dimensions masato even factor がインドキシル sulfate の kidney volume と phase masato して - move することが.at した.