内在性レトロウイルス抑制因子による、がん免疫寛容機構の基盤研究

内源性逆转录病毒抑制因子对癌症免疫耐受机制的基础研究

• 批准号: 22H02852
• 负责人: 竹馬 俊介
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02852/
• 关键词: 免疫寛容; がん免疫; 内在性レトロウイルス; 遺伝子サイレンシング; Tリンパ球; Ｔリンパ球

これまでに、内在性レトロウイルス（ＥＲＶ）抑制の主要因子であるTRIM28分子が免疫細胞で強くリン酸化を受けている事、このリン酸化が老化マウスで低下する事、TRIM28分子を欠損したマウスではヘルパーＴ細胞活性化を伴う自己免疫疾患を発症したり、ＥＲＶ脱抑制を伴う炎症反応が起こったりする事を報告してきた。がんにおいてTRIM28は悪性化因子とされ、TRIM28によるＥＲＶ抑制を介したインターフェロン反応の抑制が考えられた。腫瘍と、これを攻撃する免疫細胞の両者についてTRIM28の阻害効果を明らかとすることを目的とする。まずThe Cancer Genome Atlas (TCGA)を解析する事で、ヒトがんにおけるTRIM28の発現を調べたところ、TRIM28の発現量に患者間で多きな多様性があること、TRIM28の発現量と生命予後が逆相関する事がわかった。興味深い事に、TRIM28を高発現する多くのがんにおいては腫瘍組織のpurityが高く、Ｔ細胞の浸潤度が低い事がわかった。これは、TRIM28が、有用な免疫細胞の浸潤を抑制しているという事を示唆する。次に、免疫細胞におけるTRIM28欠損マウスについて、同系腫瘍移植モデルを行ったところ、野生型マウスに比して顕著な腫瘍成長の低下が見られた。TRIM28欠損マウスにおいては腫瘍浸潤Ｔ細胞の増加が起こり、一方で免疫抑制を起こす制御性T細胞の浸潤が低下していた。以上の結果から、TRIM28の阻害は腫瘍免疫を増強すると考えられた。また、スクリーニングによってTRIM28の阻害薬候補を数種類見出し、いくつかの化合物についてがんにおける効果を検証した。予想に反して、PKD阻害薬が強くＴ細胞を抑制する事を見出した。がん治療という側面からはネガティブデータではあったが、自己免疫疾患の治療には有用であることがわかり、論文報告した。

The main factor of intrinsic ERV inhibition is TRIM28 molecule, which is responsible for immune cell acidification, aging and aging, and TRIM28 molecule, which is deficient in T cell activation and associated with immune disease development, ERV deinhibition and associated inflammation. TRIM28 is a reverse characterization factor and TRIM28 is a reverse characterization factor. Trim28 is the target of the immune system attack. The Cancer Genome Atlas (TCGA) is analyzed, and TRIM28 occurrence is modulated, and TRIM28 occurrence is varied among patients, and TRIM 28 occurrence is inversely correlated with life expectancy. The purity of tumor tissue is high, and the infiltration of T cells is low. TRIM28 can inhibit the infiltration of immune cells. In addition, TRIM28 is deficient in immune cells, allogeneic tumors are transplanted, and wild-type tumors are less likely to grow than wild-type tumors. TRIM28 is deficient in immune suppression, which can inhibit the invasion of T cells. These results suggest that TRIM28 has increased immunity to tumor. Several types of inhibitor candidates for TRIM28 were identified and their effects were verified. I want to show you how PKD inhibits T cells. The treatment of immune diseases is useful.

项目成果

TRIM28は内在性レトロウイルスの抑制を通じ、Ｔ細胞免疫の暴走を抑制する

TRIM28 通过抑制内源性逆转录病毒来抑制失控的 T 细胞免疫

• 发表时间: 2022
• 作者: Kensuke Miyake;Junya Ito;Kazufusa Takahashi;Jun Nakabayashi;Shigeyuki Shichino;Hajime Karasuyama;竹馬俊介
• 通讯作者: 竹馬俊介

内在性レトロウイルス抑制機構を標的とした免疫治療法を目指す

旨在针对内源性逆转录病毒抑制机制的免疫疗法

• 发表时间: 2022
• 作者: 上田 元;本多 彰;宮﨑照雄;池上 正;竹馬 俊介
• 通讯作者: 竹馬 俊介

Immune Aging Associates with a Progressive Loss of Chromatin Regulatory Factor TRIM28 on Immune Cells

免疫衰老与免疫细胞上染色质调节因子 TRIM28 的逐渐丧失相关

• 发表时间: 2022
• 作者: Hashimoto Takashi;Yokozeki Hiroo;Karasuyama Hajime;Satoh Takahiro;Shunsuke Chikuma
• 通讯作者: Shunsuke Chikuma

TRIM28 mediated Treg function underlies suppressive tumor immune environment

TRIM28 介导的 Treg 功能是抑制肿瘤免疫环境的基础

• 发表时间: 2022
• 作者: Miyake Kensuke;Ito Junya;Nakabayashi Jun;Shichino Shigeyuki;Ishiwata Kenji;Karasuyama Hajime;Hodaka Hayabuchi and Shunsuke Chikuma
• 通讯作者: Hodaka Hayabuchi and Shunsuke Chikuma

ポドサイトDNA損傷は血球細胞DNAメチル化変化を惹起しmemoryＴ細胞による腎機能増悪を誘導する

足细胞 DNA 损伤会诱导血细胞 DNA 甲基化发生变化，并通过记忆 T 细胞诱导肾功能恶化。

• 发表时间: 2022
• 作者: 中道 蘭;林 香;竹馬 俊介;菱川 彰人;吉本 憲史;杉田 絵里那;伊藤 裕
• 通讯作者: 伊藤 裕