アバタセプト抵抗性「しつこい」記憶T細胞を除去する方法の探索

探索消除阿巴西普耐药“持久”记忆 T 细胞的方法

• 批准号: 22K19446
• 负责人: 竹馬 俊介
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19446/
• 关键词: 自己免疫疾患; ヘルパーT細胞; 免疫治療; メモリーT細胞

IL-17産生性ヘルパーT細胞　(Th17)は、生体内で長期間生存し、これが免疫難病の治療抵抗性および治療後再発の一因と考えられている。Ｔ細胞の副刺激阻害薬（CD28阻害薬）であるアバタセプトが、Th17依存性自己免疫性皮膚炎の発症を完全に抑制するにもかかわらず、治療後のマウスには、抑制されたTh17が「しつこく生存」している事に着目し、この解析を行っている。T細胞レセプター単独、あるいはT細胞レセプター+ CD28で共刺激したTh17における遺伝子発現を比較した。2時間という短時間にも関わらず、CD28共刺激を行った細胞には、IL-21, GM-CSF, TNFをはじめとする16種の炎症性サイトカインが誘導され、CD28刺激が、Th17による炎症に大きく貢献する事が考えられた。次に、Th17依存性皮膚炎モデルにおいて、無治療（自己免疫性皮膚炎を発症）およびアバタセプト治療マウス（CD28阻害、皮膚炎を未発症）に由来するＴ細胞をFACS解析した。無治療マウスにおいてはインターフェロンγ陽性のエフェクターＴ細胞が観察されたが、アバタセプト治療群ではほとんど見られない事がわかった。一方、治療群ではIL-17陽性、インターフェロンγ陰性のメモリー様細胞が残存する事がわかった。次に、無治療群、治療群由来のT細胞をRNA-シークエンス解析に供した。無治療マウス由来細胞は各種のサイトカイン遺伝子を発現する一方、治療マウス由来細胞はサイトカイン遺伝子をほとんど発現しなかった。以上の結果から、アバタセプトはTh17による炎症は阻害するがその生存は阻害しないことがわかった。また、治療群で残存した記憶Ｔ細胞に発現する特有の遺伝子を複数同定する事ができた。

IL-17-producing T cells (Th17) survive for a long time in vivo, resulting in immune refractory disease and therapeutic resistance, and a cause of relapse after treatment. T cell parastimulatory inhibitor (CD28 inhibitor) is completely inhibited, Th17-dependent autoimmune dermatitis development is completely inhibited, and after treatment, Th17 is inhibited, and "survival" is affected and resolved. T cells were isolated from T cells and co-stimulated with CD28. 2. In the short term, CD28 co-stimulates cells, IL-21, GM-CSF and TNF, and 16 inflammatory cytokines are induced. CD28 stimulates Th17 and contributes to inflammation. FACS analysis of T cells from patients with Th17-dependent dermatitis, non-treatment (autoimmune dermatitis developing) and non-treatment (CD28-resistant dermatitis not developing) No treatment. No treatment. One side, the treatment group, IL-17 positive, IL-17 negative, and IL-17 positive cells remained. Next, no treatment group, treatment group derived T cell RNA-1 analysis No treatment, no treatment. As a result, the inflammation of the liver and kidney is impaired, and the survival of the liver is impaired. The unique gene that remains in the memory T cells of the treatment group is identified in multiple ways.

项目成果

内在性レトロウイルス抑制機構を標的とした免疫治療法を目指す

旨在针对内源性逆转录病毒抑制机制的免疫疗法

• 发表时间: 2022
• 作者: 上田 元;本多 彰;宮﨑照雄;池上 正;竹馬 俊介
• 通讯作者: 竹馬 俊介