肺炎球菌が駆動する多層性オートファジーの作動原理と感染における意義に関する解析

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肺炎球菌は鼻咽頭上皮層に侵入し、細胞内を通り抜けて深部組織を経て、最終的には血管内へと到達する。しかし、宿主細胞内における肺炎球菌と宿主細胞との相互作用、特に細胞内生き残り戦略については不明な点が多い。現在までに我々は、細胞内に侵入した肺炎球菌はエンドソーム内に取り込まれたと後に膜孔形成毒素ニューモリシンでエンドソーム膜を破壊しすることでエンドソーム-リソソーム融合による殺菌を回避することを見出している。さらに、過度のエンドソーム破壊は菌にとって諸刃の剣となり、その後にカノニカル、ノンカノニカルなオートファジーが連続的に誘導され、最終的に菌は殺菌される。項目1: 感染の初期段階の重要なイベントである肺炎球菌によるエンドソーム破壊に着目し、ニューモリシンの作用を増強、または減弱させる病原因子の探索について、新たに開発したNanoBiT(NanoLuc2分子テクノロジー)を用いた系を用いて行った。その結果、ニューモリシンによるエンドソーム損傷を顕著に抑制する病原因子を見出すことができた。この結果は、肺炎球菌が自身の病原因子を駆使してニューモリシンの作用を減弱することで自身の生存に不利に働く可能性のある過剰なエンドソーム損傷を回避している可能性があること示していると考えられた。項目2: 肺炎球菌感染におけるオートファジーマトリクスの中で感染初期に誘導されるLAP様のノンカノニカルなオートファジーから感染2時間以降で誘導されるゼノファジー様のカノニカルなオートファジーへの移行に必須の病原因子を同定することができた。項目3: LC3ファミリーとオートファジー受容体との相互作用、およびにLC3ファミリーとAtg4ファミリーとの相互作用に関するマトリクス構築に関する膨大な基礎データを得ることができた。