DNAメチル化異常による病的炎症発生機構の解明

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本研究では、「DNAメチル化異常が、なぜ免疫異常や病的炎症を引き起こすのか？」という学術的な「問い」を設定し、その分子機構を明らかにすることを目的としている。研究目的に即し、研究代表者は、モデル実験系であるTET欠損マウスに見られるゲノム不安定性、トランスポゾンの再活性化、炎症性の亢進、および細胞腫瘍化の機構解明を目指して、DNAメチル化異常に着目して研究を進めた。R4年度は、TET欠損で誘導される急性骨髄性白血病マウスモデルを用いて、DNAメチル化異常について解析を行った。その結果、(1)ユークロマチンでは予想通りDNAメチル化レベルが低下すること、(2)ヘテロクロマチンでは逆にDNAメチル化レベルが上昇すること、(3)ごく限られた領域でのみ見られるヘテロクロマチンからユークロマチンへのスイッチはDNAメチル化レベルの変化を伴わないこと、を見出して原著論文として発表した。中でも上記(2)は、本研究の主目的である、DNAメチル化異常-トランスポゾンの再活性化-炎症性の亢進-ループ仮説の検証、に大きく近づく重要な発見であった。また、(3)の該当領域にクラスターを形成しているstefin遺伝子のヒトにおけるホモログ遺伝子群の発現と、がん患者の予後についても新たな知見が得られた。さらには、「epigenetic異常と呼吸器疾患・代謝疾患」について解析した英文原著論文を三報、英文総説を一報、邦文総説を一報発表した。これらに加えて、日本国内でも複数回の学会発表の機会があった。国際共同研究機関として、アメリカのLa Jolla Institute for Immunology (LJI)、University of California, San Diego (UCSD)の他、オーストラリアのThe University of Queenslandなどとも連携して研究を進めた。