Clarification of the molecular mechanisms how the defect of PDLIM1 causes human Immunodeficiency and establishment of a novel classification of a human immunodeficiency

阐明PDLIM1缺陷导致人类免疫缺陷的分子机制并建立人类免疫缺陷的新分类

• 批准号: 22H02894
• 负责人: 田中 貴志
• 金额: $ 10.57万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02894/
• 关键词: PDLIM1; LIMタンパクファミリー; 原発性免疫不全症; Th17細胞分化; 自己抗体産生

２０２２年度は、PDLIM1欠損症において過剰な炎症反応が免疫不全に至る分子メカニズムの解明を行った。まずは、若いPDLIM1欠損マウスと老年のPDLIM1欠損マウスで免疫反応がどうように変化するのかを調べた。その結果、樹状細胞に関しては、若いPDLIM1欠損マウスも老年のPDLIM1欠損マウスも、野生型マウスと比べて炎症性サイトカインの産生が亢進していた。一方、T細胞に関しては、若いPDLIM1欠損マウスでは、野生型マウスと比べてTh1, Th17細胞分化がいずれも促進していたにもかかわらず、老年のPDLIM1欠損マウスではTh1, Th17細胞分化が著明に障害されていた。さらに、老年のPDLIM1欠損マウスではT細胞のアポトーシスが亢進しており、過剰な活性化の持続に伴い、T細胞の細胞死が起こっていることが明らかになった。このことは、老年のPDLIM1欠損マウスにおいては、慢性的な炎症反応の持続によりT細胞が疲弊化してT細胞の反応性が低下する可能性が考えられ、これがPDLIM1欠損症が免疫不全に至るメカニズムであることが示唆された。さらに、共同研究機関であるオーストリアのImmunology Outpatient Clinicから入手したPDLIM1欠損症患者および健常人の末梢血単核球のサンプルを解析した。PDLIM1欠損症患者においては、正常なPDLIM1遺伝子の途中で２塩基が欠失していることがすでに明らかになっているが、実際にはPDLIM1欠損症患者由来細胞は、RNAレベルでもタンパク質レベルでも正常なPDLIM1遺伝子をまったく発現しておらず、この欠失に伴う新たな異常なタンパク質発現も認められなかった。以上のことから、PDLIM1欠損症患者においては、PDLIM1遺伝子の発現を完全に欠損することにより、PDLIM1遺伝子がまったく機能していないことが明らかになった。

In 2022, we will explore the understanding of the molecular mechanisms of PDLIM1 deficiency, which is caused by excessive inflammatory reactions and immune deficiency. If PDLIM 1 is deficient, the immune response is reversed. As a result, dendritic cells are associated with increased production of PDLIM1 if they are deficient in PDLIM1, and wild-type PDLIM1 if they are deficient in PDLIM1. In one case, T cell differentiation is promoted by PDLIM1 deficiency, and in another case, T cell differentiation is inhibited by PDLIM1 deficiency. In addition, the aging PDLIM1 deficiency causes T cell activation and cell death. The possibility of PDLIM 1 deficiency in aging, chronic inflammatory response, T cell fatigue, and decreased T cell reactivity is examined. The Immunology Outpatient Clinic started with the analysis of peripheral blood mononuclear cells in patients with PDLIM1 deficiency and healthy individuals. PDLIM-1 deficiency patients have a normal PDLIM-1 gene and a normal PDLIM-1 gene. In fact, PDLIM-1 deficiency patients have a normal PDLIM-1 gene and a normal PDLIM-1 gene. PDLIM1 gene expression is completely deficient in patients with PDLIM1 deficiency.

项目成果

Loss-of-function mutation in human PDLIM1 causes immunodeficiency by T cell exhaustion.

人类 PDLIM1 的功能丧失突变会导致 T 细胞耗竭而导致免疫缺陷。

• 发表时间: 2022
• 作者: 田中貴志;Christoph B. Geier
• 通讯作者: Christoph B. Geier

Loss-of-function mutations in PDLIM1 abrogates Th17 differentiation by T-cell exhaustion in humans and mice.

PDLIM1 的功能缺失突变会通过人类和小鼠 T 细胞耗竭而消除 Th17 分化。

• 发表时间: 2022
• 作者: Geier;C. B.;Leiss-Piller;A.;Sauerwein;K.M.T.;Rossmanith;R.;Ujhazi;B.;Csomos;K.;Eibl;M.M.;Walter;J.E.;Wolf;H.M.;Tanaka;T.
• 通讯作者: T.

Immunology Outpatient Clinic(オーストリア)

免疫科门诊（奥地利）