Clarification of the molecular mechanisms how the defect of PDLIM1 causes human Immunodeficiency and establishment of a novel classification of a human immunodeficiency

２０２２年度は、PDLIM1欠損症において過剰な炎症反応が免疫不全に至る分子メカニズムの解明を行った。まずは、若いPDLIM1欠損マウスと老年のPDLIM1欠損マウスで免疫反応がどうように変化するのかを調べた。その結果、樹状細胞に関しては、若いPDLIM1欠損マウスも老年のPDLIM1欠損マウスも、野生型マウスと比べて炎症性サイトカインの産生が亢進していた。一方、T細胞に関しては、若いPDLIM1欠損マウスでは、野生型マウスと比べてTh1, Th17細胞分化がいずれも促進していたにもかかわらず、老年のPDLIM1欠損マウスではTh1, Th17細胞分化が著明に障害されていた。さらに、老年のPDLIM1欠損マウスではT細胞のアポトーシスが亢進しており、過剰な活性化の持続に伴い、T細胞の細胞死が起こっていることが明らかになった。このことは、老年のPDLIM1欠損マウスにおいては、慢性的な炎症反応の持続によりT細胞が疲弊化してT細胞の反応性が低下する可能性が考えられ、これがPDLIM1欠損症が免疫不全に至るメカニズムであることが示唆された。さらに、共同研究機関であるオーストリアのImmunology Outpatient Clinicから入手したPDLIM1欠損症患者および健常人の末梢血単核球のサンプルを解析した。PDLIM1欠損症患者においては、正常なPDLIM1遺伝子の途中で２塩基が欠失していることがすでに明らかになっているが、実際にはPDLIM1欠損症患者由来細胞は、RNAレベルでもタンパク質レベルでも正常なPDLIM1遺伝子をまったく発現しておらず、この欠失に伴う新たな異常なタンパク質発現も認められなかった。以上のことから、PDLIM1欠損症患者においては、PDLIM1遺伝子の発現を完全に欠損することにより、PDLIM1遺伝子がまったく機能していないことが明らかになった。

２０２２年度は、PDLIM1欠損症において過剰な炎症反応が免疫不全に至る分子メカニズムの解明を行った。まずは、若いPDLIM1欠損マウスと老年のPDLIM1欠損マウスで免疫反応がどうように変化するのかを調べた。その結果、樹状細胞に関しては、若いPDLIM1欠損マウスも老年のPDLIM1欠損マウスも、野生型マウスと比べて炎症性サイトカインの産生が亢進していた。一方、T細胞に関しては、若いPDLIM1欠損マウスでは、野生型マウスと比べてTh1, Th17細胞分化がいずれも促進していたにもかかわらず、老年のPDLIM1欠損マウスではTh1, Th17細胞分化が著明に障害されていた。さらに、老年のPDLIM1欠損マウスではT細胞のアポトーシスが亢進しており、過剰な活性化の持続に伴い、T細胞の細胞死が起こっていることが明らかになった。このことは、老年のPDLIM1欠損マウスにおいては、慢性的な炎症反応の持続によりT細胞が疲弊化してT細胞の反応性が低下する可能性が考えられ、これがPDLIM1欠損症が免疫不全に至るメカニズムであることが示唆された。さらに、共同研究機関であるオーストリアのImmunology Outpatient Clinicから入手したPDLIM1欠損症患者および健常人の末梢血単核球のサンプルを解析した。PDLIM1欠損症患者においては、正常なPDLIM1遺伝子の途中で２塩基が欠失していることがすでに明らかになっているが、実際にはPDLIM1欠損症患者由来細胞は、RNAレベルでもタンパク質レベルでも正常なPDLIM1遺伝子をまったく発現しておらず、この欠失に伴う新たな異常なタンパク質発現も認められなかった。以上のことから、PDLIM1欠損症患者においては、PDLIM1遺伝子の発現を完全に欠損することにより、PDLIM1遺伝子がまったく機能していないことが明らかになった。