核内ユビキチンリガーゼPDLIM2によるがん細胞増殖制御機構の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

PDLIM2(PDZ and LIM domain protein-2)は申請者らが単離した核内ユビキチンリガ-ゼであり、LIM蛋白ファミリーに属する。PDLIM2を癌細胞に強制発現させると、そのトランスフォーム能が抑制されるということが報告されており、PDLIM2が抗腫瘍活性を有することが明らかになっている。これまでに、PDLIM2が、がんの進行に深く関与する転写因子NF-_κBに結合し、これをユビキチン化・分解・不活性化することが明らかになっている。本年度は、PDLIM2の抗腫瘍活性の分子メカニズムをさらに詳細に明らかにすることを試みた。この過程で、PDLIM2が、NF-_κBだけでなく、転写因子STAT3に対しても核内ユビキチンリガーゼとしてはたらいていることを見いだした。STAT3は、乳がん.大腸がん・白血病などの悪性腫瘍において恒常的に高発現していることが報告されており、その異常な活性化が発がんおよびがんの進行に関与していることが強く示唆されている。PDLIM2は、STAT3に結合してSTAT3のユビキチン化およびプロテアソーム依存性の分解を促進することによりSTAT3を不活性化することが明らかになった。またPDLIM2欠損細胞においては、STAT3のタンパク量および転写活性が亢進していた。このことから、PDLIM2はSTAT3の活性を負に調節することにより発がんおよびがんの進行に抑制的にはたらくことが示唆された。また、PDLIM2が、成人T細胞白血病ウイルス(HTLV-1)の発がんに重要であるTax蛋白をユビキチン化・分解・不活性化することにより、HTLV-1による腫瘍化を抑制していることも明らかになった。以上より、将来的には、PDLIM2の活性を人為的に調節することが、悪性腫瘍の新たな治療法になる可能性が示唆された。