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自然免疫反応とCOX2/PGE2経路による転移微小環境の構築

先天免疫反应和COX2/PGE2通路构建转移微环境

基本信息

批准号：
22H02899
负责人：
大島浩子
金额：
$ 8.32万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02899/
关键词：
微小環境転移大腸がん消化器がん

项目摘要

我々の研究グループは、これまでにヒト大腸がんで多く認められる、４種類のドライバー遺伝子、Apc、Kras、Tgfbr2、Trp53を導入したマウスモデルを交配により作製し、腸管に発生した腫瘍組織からオルガノイドを樹立した（以下、AKTP細胞）。また、ヒト胃がん腫瘍では、Wntリガンド(W)依存的な腫瘍が多く存在することから、胃粘膜細胞でWntリガンドを発現し、さらにKras、Tgfbr2、Trp53を導入したマウスモデルを交配により作製し、WKTP細胞を作製した。これらのAKTP及びWKTP細胞は、脾臓移植あるいは門脈注射により肝転移させる事が出来る。このモデルでは、免疫反応の正常なC57BL/6への移植が可能であり、ヒト転移巣と類似した、線維芽細胞の増殖による間質増生と、マクロファージやリンパ球浸潤による炎症性微小環境形成が認められる。本研究では、このモデルを用いて、転移形成における宿主反応の関与について、炎症性微小環境形成、自然免疫反応、繊維化形成に関連する遺伝子欠損マウスを用いた移植実験による検討を実施した。これまでにAKTP細胞の肝転移形成に、PGE2受容体のEP4、Toll様受容体のTLR2/4、さらにTGFbeta経路が関与している可能性が示唆された。宿主マウスがTgfbr2遺伝子欠損マウスだと、転移巣形成が著しく抑制され、それに伴い、alphaSMA陽性細胞数も有意に減少した。この結果から、TGFbetaシグナルが肝転移巣に形成される繊維化に関与していることが明らかとなった。GFPマウスからの骨髄移植実験から、alpha-SMA陽性細胞の多くがGFP陽性細胞ではなかったことから、これらの細胞は、骨髄由来ではないことが明らかとなった。これらの結果は、肝転移に関わる微小環境の形成に、肝臓に存在している肝星細胞(HSC)の活性化が重要である可能性が示唆された。

In our research, we introduced four kinds of DNA, Apc, Kras, Tgfbr2 and Trp53 into the colon, and established four kinds of DNA (AKTP cells). Wnt dependent tumors exist frequently in gastric mucosa cells, and Kras, Tgfbr2, and Trp53 are introduced into gastric mucosa cells to control Wnt dependent tumors and WKTP cells. AKTP and WKTP cells were transplanted into the liver by portal vein injection. The transplantation of normal C57BL/6 cells in response to immune response is possible due to stromal growth, proliferation, proliferation and infiltration of fibroblasts. This study was conducted to investigate the relationship between host response and migration, inflammatory microenvironment formation, natural immune response, and migration. This suggests the possibility that AKTP cells are involved in liver migration, EP4 in PGE2 receptors, TLR2/4 in Toll receptors, and TGFbeta pathways. The host Tgfbr2 gene is deficient in, the formation of migration is suppressed, and the number of alphaSMA positive cells is intentionally reduced. The result is that TGFbeta is the most important factor in the development of the disease. GFP-positive cells are more likely to be found in bone marrow transplantation than in alpha-SMA positive cells. These results indicate the possibility that hepatic stellate cell (HSC) activation plays an important role in the formation of microenvironment and the existence of liver metastasis.