炎症反応に起因した胃粘膜上皮細胞の腫瘍性増殖機序の研究

炎症反应引起胃粘膜上皮细胞肿瘤生长机制的研究

• 批准号: 17790264
• 负责人: 大島 浩子
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790264/
• 关键词: 胃癌; 炎症; COX-2; TNF-α; IL-1β

胃癌や大腸癌の発生には炎症反応が重要な役割を果たしていると考えられている。我々が作製した胃癌発生マウス(K19-C2mEマウス)や大腸腫瘍発生マウス(Apc^<Δ716>マウス)の腫瘍組織では、マクロファージ浸潤とその活性化によるTNF-αやIL-1βの産生誘導を伴っている。これらの炎症反応が腫瘍発生に及ぼす影響を明らかにするために、以下の交配実験を行なった。(1)TNF-α遺伝子およびIL-1β受容体遺伝子ノックアウトマウスとK19-C2mEマウスの交配実験を行なった結果、TNF-α欠損により腫瘍発生が顕著に抑制された。BrdU標識実験により、TNF-α刺激が胃粘膜上皮細胞の分化を抑制し、未分化細胞数の増加による腫瘍性病変が形成されている事が明らかとなった。一方、IL-1β遮断による腫瘍抑制効果は認められなかった。(2)さらに、腫瘍発生におけるマクロファージの役割を解析するために、マクロファージ欠損マウス系統であるop/opとApc^<Δ716>マウスとの交配実験を実施した。op/opはCSF-1遺伝子変異のために組織マクロファージ数が著しく減少している。Apc^<Δ716>:op/op複合変異マウスでは、腸管全域に発生する腫瘍数の減少が認められた。さらに、発生した腫瘍の大きさも有意に減少した。マクロファージが欠損しても腫瘍組織中でのCOX-2発現誘導は認められたため、COX-2活性阻害とは異なる機序により腫瘍発生が抑制された可能性が考えられた。以上の結果により、消化管腫瘍発生過程では組織へのマクロファージ浸潤と、その活性化によるTNF-α産生誘導が腫瘍細胞の未分化性維持に重要である事が明らかとなった。

据认为，炎症反应在胃癌和结肠癌的发展中起着重要作用。我们创建了胃癌发育小鼠（K19-C2ME小鼠）和结肠肿瘤发育小鼠（APC^<δ716>小鼠）的肿瘤组织，这些小鼠与巨噬细胞侵袭和激活其TNF-α和IL-1β的产生有关。为了阐明这些炎症反应对肿瘤发育的影响，进行了以下交配实验。 （1）由于TNF-α基因和IL-1β受体基因基因敲除小鼠和K19-C2ME小鼠之间的交配实验，TNF-α缺乏症显着抑制了肿瘤的发展。 BRDU标记实验表明，TNF-α刺激抑制了胃粘膜上皮细胞的分化，并且由于未分化的细胞数量增加而形成了肿瘤病变。另一方面，由于IL-1β阻断，未观察到肿瘤抑制作用。 （2）此外，为了分析巨噬细胞在肿瘤发育中的作用，在OP/OP，巨噬细胞缺陷的小鼠菌株和APC^<δ716>小鼠之间进行了交配实验。 OP/OP由于CSF-1基因突变而导致的组织巨噬细胞数量显着减少。 APC^<Δ716>：OP/OP/OP组合突变小鼠显示在整个肠道中发生的肿瘤数量减少。此外，发育的肿瘤的大小也大大减少。即使巨噬细胞不足，在肿瘤组织中也观察到COX-2表达诱导，并且人们认为肿瘤发育可能已被不同于抑制COX-2活性的机制抑制。以上结果表明，在胃肠道肿瘤发育过程中，巨噬细胞侵袭组织和TNF-α通过激活诱导，对于维持未分化的肿瘤细胞很重要。

项目成果

Hyperplastic gastric tumors with spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (SPEM) caused by TNF-α-dependent inflammation in COX-2/mPGES-1transgenic mice.

COX-2/mPGES-1 转基因小鼠中由 TNF-α 依赖性炎症引起的伴有解痉多肽表达化生 (SPEM) 的增生性胃肿瘤。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cancer Res. 65
• 作者: Oshima;M.;Oshima;H.;Matsunaga;A.;Taketo;M.M.
• 通讯作者: M.M.

ROCK-I regulates closure of the eyelids and ventral body wall by inducing assembly of actomyosin bundles.

• DOI: 10.1083/jcb.200411179
• 发表时间: 2005-03-14
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Shimizu Y;Thumkeo D;Keel J;Ishizaki T;Oshima H;Oshima M;Noda Y;Matsumura F;Taketo MM;Narumiya S
• 通讯作者: Narumiya S