2型TNF受容体を介する免疫制御機構の解明とがん免疫療法への応用

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本研究では、Treg及びMDSCの機能におけるTNFR2シグナルの意義・役割を明確化することを主たる目的とし、さらに、新しいがん免疫治療薬の開発を念頭に、がん免疫療法の至適化のための標的としてTNFR2シグナルの有用性を確かめる。2022年度の研究では以下の成果を得た。① Treg/MDSCにおけるTNFR2シグナルのin vitro機能解析MDSCにおけるTNFR2の機能を解析するため、野生型及びTNFR2-KOマウス由来骨髄細胞からin vitroでCD11b+/Gr1+ MDSCを誘導し、CD4+ T細胞に対する抑制作用を比較した。その結果、TNFR2-KOマウス由来MDSCではT細胞分裂抑制作用が低下していたことから、MDSCの免疫抑制機能にTNFR2及びそのシグナルが関与することが示唆された。一方、TNFR2のシグナル伝達と機能を詳細に解析するため、独自の機能改変タンパク質創製技術を駆使して作製したTNF変異体からなるマウスTNFR2選択的アゴニストタンパク質scR2agoTNF-Fcを調製した。in vitroで誘導したMDSCにscR2agoTNFを作用させると、抑制性サイトカインIL-10の産生が促進されたことから、TNFR2シグナルがMDSCの機能（IL-10産生）に関わることが示唆された。② Treg／MDSCにおけるTNFR2シグナルのi vivo機能解析腫瘍浸潤Treg/MDSCにおけるTNFR2シグナルの機能をin vivoで解析するため、野生型マウスとTNFR2-KOマウスでのB16メラノーマの生着・増殖を比較した。その結果、TNFR2-KOマウスで腫瘍の生着・増殖の抑制が認めれ、また、腫瘍浸潤MDSC及びTregの数も減少していた。よって、in vivoにおいてもTNFR2シグナルがMDSC/Tregの機能に重要であることが示唆された。