ケトン食代謝－電気クロストーク経路の全容解明

生酮饮食代谢——电串扰通路的完整阐明

• 批准号: 22H02952
• 负责人: 井上 剛
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02952/
• 关键词: 脳神経疾患; てんかん; 代謝産物; 電気信号; ケトン食

治療薬が効かない難治性てんかんの新薬開発を目指し、難治性てんかんに有効な「ケトン食」の作用メカニズムを解明し、新規てんかん創薬基盤の構築に繋げる。特に本研究では、ケトン食による代謝変化が、どのようにして神経電気活動を変化させるのか、その「代謝－電気クロストーク経路」を明らかにする。本年度は具体的に、以下２項目を実施した。１、ケトン食の主要代謝産物としてケトン体が知られており、その電気制御能に関しては我々の報告（Epilepsia 2017）も含めて多数報告されている。一方で、それ以外のケトン食代謝産物に関しては、あまり注目されていない。そこで本年度はまず、通常食負荷マウス海馬に対してケトン食負荷マウス海馬において変動する代謝産物を、メタボローム解析により網羅的に同定した。さらにケトン食で変動した代謝産物の電気制御能に関し、マウス海馬のスライスパッチクランプ測定法を用いて評価した。その結果、電気制御能を有するケトン食代謝産物を２つ同定することに成功した。１つはケトン食で増加し、もう１つはケトン食で減少する代謝産物であった。２、我々はこれまで、ケトン食代謝－電気クロストーク経路上に位置する代謝酵素として、乳酸脱水素酵素LDHを同定している（Science 2015, Epilepsia 2020）。さらに、既存薬StiripentolにLDH阻害作用を見出し（Science 2015）、Stiripentolの化学構造を改変することで強力なLDH阻害作用と抗てんかん作用を有する新規化合物を見出している。そこで本年度は、見出したLDH阻害剤の機能解析を進めると共に、独自で構築したスクリーニングシステムを用いることで新たなLDH阻害剤同定とそのin vivo抗てんかん作用評価を行った。

Treatment 薬 が unseen か な い refractory て ん か ん の new 薬 発 を refers し, difficultly て ん か ん に have sharper な "ケ ト ン feed" の role メ カ ニ ズ ム を interpret し, new rules て ん か ん gen 薬 base plate の build に 繋 げ る. Special に this study で は, ケ ト ン food に よ る metabolic variations が, ど の よ う に し て god 経 electric 気 activity を variations change さ せ る の か, そ の "metabolic - electric 気 ク ロ ス ト ー ク 経 road" を Ming ら か に す る. For this year, the specific に and the following two projects を have implemented た. 1, ケ ト ン food の main metabolites と し て ケ ト ン body が know ら れ て お り, そ の electric 気 suppression can に masato し て は I 々 の report (2017) Epilepsia も containing め て most reports さ れ て い る. One party, in addition to で and それ, <s:1> ケト <e:1> food metabolites に are related to <s:1> て な and あま and あま. Pay attention to されて and な and な. そ こ で this year は ま ず, often feed load マ ウ ス hippocampal に し seaborne て ケ ト ン feed load マ ウ ス hippocampal に お い て - move す を る metabolites, メ タ ボ ロ ー ム parsing に よ り snare に with fixed し た. Feed さ ら に ケ ト ン で - move し た metabolites の electric 気 suppression can に masato し, マ ウ ス hippocampal の ス ラ イ ス パ ッ チ ク ラ ン プ measurement を with い て review 価 し た. Youdaoplaceholder0 そ results, electrical control energy を has するケト するケト <s:1> food metabolites を2 た determinations する とに とに とに success た た. 1 で ケト ケト で food で increases <s:1>, う う1 <s:1> ケト ケト food で reduces する metabolites であった. 2, I 々 は こ れ ま で, ケ ト ン metabolism of food - electric 気 ク ロ ス ト ー ク 経 に road location す る metabolic enzyme と し て, dehydrated vegetable enzyme lactate LDH を with fixed し て い る Science 2015, Epilepsia (2020). さ ら に, existing 薬 Stiripentol に LDH resistance against role out を し (Science), 2015, Stiripentol の を chemical structure change - す る こ と で resistance strong resistance against role と な LDH て ん か を ん is す る out new rules compounds を し て い る. そ こ で は this year, and, behold, the し た LDH resistance against analytical を tonic の function into め る と に, alone で build し た ス ク リ ー ニ ン グ シ ス テ ム を with い る こ と で new た な LDH resistance against tonic with fixed と そ の in vivo anti て ん か ん effect evaluation of 価 を line っ た.