ケトン食代謝－電気クロストーク経路の全容解明

点击翻译按钮获取中文摘要

治療薬が効かない難治性てんかんの新薬開発を目指し、難治性てんかんに有効な「ケトン食」の作用メカニズムを解明し、新規てんかん創薬基盤の構築に繋げる。特に本研究では、ケトン食による代謝変化が、どのようにして神経電気活動を変化させるのか、その「代謝－電気クロストーク経路」を明らかにする。本年度は具体的に、以下２項目を実施した。１、ケトン食の主要代謝産物としてケトン体が知られており、その電気制御能に関しては我々の報告（Epilepsia 2017）も含めて多数報告されている。一方で、それ以外のケトン食代謝産物に関しては、あまり注目されていない。そこで本年度はまず、通常食負荷マウス海馬に対してケトン食負荷マウス海馬において変動する代謝産物を、メタボローム解析により網羅的に同定した。さらにケトン食で変動した代謝産物の電気制御能に関し、マウス海馬のスライスパッチクランプ測定法を用いて評価した。その結果、電気制御能を有するケトン食代謝産物を２つ同定することに成功した。１つはケトン食で増加し、もう１つはケトン食で減少する代謝産物であった。２、我々はこれまで、ケトン食代謝－電気クロストーク経路上に位置する代謝酵素として、乳酸脱水素酵素LDHを同定している（Science 2015, Epilepsia 2020）。さらに、既存薬StiripentolにLDH阻害作用を見出し（Science 2015）、Stiripentolの化学構造を改変することで強力なLDH阻害作用と抗てんかん作用を有する新規化合物を見出している。そこで本年度は、見出したLDH阻害剤の機能解析を進めると共に、独自で構築したスクリーニングシステムを用いることで新たなLDH阻害剤同定とそのin vivo抗てんかん作用評価を行った。