病原体プリオンに対する生体防御機構の解明および免疫システムに着目した治療薬の開発

本研究では、病原体プリオンに対する宿主免疫機構の役割を明らかにすることを目的とし、Toll-like receptorsに代表される宿主自然免疫応答のシグナル経路の中でもI型インターフェロン活性化システムに注目し、病原体プリオンの感染病態を解明する。特に1) I型インターフェロンに着目したプリオン抑制メカニズムの異常PrP分解機構を含めた詳細な解析、 2) I型インターフェロンシグナル経路を視点としたプリオン病薬の開発の基盤構築、に重点を置いて研究を行う。本年度では、300種類以上あるインターフェロン刺激遺伝子の中から、10程度の遺伝子をクローニングして、哺乳類系の正常細胞でそれぞれのコードされている遺伝子由来のタンパクが誘導されるかを、生化学的実験法を用いて確認した。タンパクの発現を確認後、次に、MHM2のプリオンタンパク遺伝子がコードされた哺乳類系の発現プラスミドを用いて、プリオン持続感染細胞に発現させMHM2由来の異常プリオンタンパクの合成に対するインターフェロン刺激遺伝子の影響について検討した。結果として、複数のインターフェロン刺激遺伝子にて、異常プリオンタンパクの産生が優位に阻害されることを確認した。これまでにI型インターフェロンの細胞へのシグナル興奮によって、プリオン感染を抑制することが示唆される結果を得ていることから、I型インターフェロン受容体のアゴニストとなる新規化合物を探索している。I型インターフェロン受容体の結晶構造解析から新規創薬開発を試みるため、そのリコンビナントの作成、精製などの検討を行っている。

本研究では、病原体プリオンに対する宿主免疫機構の役割を明らかにすることを目的とし、Toll-like receptorsに代表される宿主自然免疫応答のシグナル経路の中でもI型インターフェロン活性化システムに注目し、病原体プリオンの感染病態を解明する。特に1) I型インターフェロンに着目したプリオン抑制メカニズムの異常PrP分解機構を含めた詳細な解析、 2) I型インターフェロンシグナル経路を視点としたプリオン病薬の開発の基盤構築、に重点を置いて研究を行う。本年度では、300種類以上あるインターフェロン刺激遺伝子の中から、10程度の遺伝子をクローニングして、哺乳類系の正常細胞でそれぞれのコードされている遺伝子由来のタンパクが誘導されるかを、生化学的実験法を用いて確認した。タンパクの発現を確認後、次に、MHM2のプリオンタンパク遺伝子がコードされた哺乳類系の発現プラスミドを用いて、プリオン持続感染細胞に発現させMHM2由来の異常プリオンタンパクの合成に対するインターフェロン刺激遺伝子の影響について検討した。結果として、複数のインターフェロン刺激遺伝子にて、異常プリオンタンパクの産生が優位に阻害されることを確認した。これまでにI型インターフェロンの細胞へのシグナル興奮によって、プリオン感染を抑制することが示唆される結果を得ていることから、I型インターフェロン受容体のアゴニストとなる新規化合物を探索している。I型インターフェロン受容体の結晶構造解析から新規創薬開発を試みるため、そのリコンビナントの作成、精製などの検討を行っている。