難治性疾患を対象とした臓器指向性をもつ次世代核酸医薬の開発

研究は、核酸送達のための製剤設計を基盤として、難治性疾患を対象に、疾患に合わせた臓器指向性機能を有する核酸医薬による治療効果を検証し、転移性がん疾患、正常型から構造が異常化したタンパクが凝集することによって引き起こされるミスフォールディング病とよばれる中枢性の神経変性疾患（プリオン病、タウオパチー）の核酸医薬を用いた次世代新薬開発を目的としている。本年度は当初の研究計画に準じて、ペプチドを利用した高効率siRNAデリバリーナノ粒子の創製に関する検討を行った。特に本年度はトリプルネガティブ乳がんに着目し、トリプルネガティブ乳がん特異的に発現が認められる膜タンパクへ高い結合能を有する機能性ペプチドを創出し、ナノ粒子表面に配置したがん標的ナノ粒子の調製を行い、その製剤評価を行った。結果として、がん細胞特異的な集積性が認められ、がん細胞内に送達されたsiRNAによって標的遺伝子の抑制効果も確認できた。ゼブラフィッシュを用いたがんモデルにおいて、静脈内投与後の血液循環におけるがん細胞への集積性も確認することができたことより、がん標的ナノ粒子設計としては良好な結果を得ている。現在は、がん細胞標的ナノ粒子の表面電荷やサイズの詳細な条件についてsiRNAの安定性を基準に評価を遂行している。プリオン病、タウオパチーに関しての標的遺伝子の決定とBBB透過性を考慮した脳標的ナノ粒子設計は今後の課題であり、来年度以降の検討課題としている。

研究は、核酸送達のための製剤設計を基盤として、難治性疾患を対象に、疾患に合わせた臓器指向性機能を有する核酸医薬による治療効果を検証し、転移性がん疾患、正常型から構造が異常化したタンパクが凝集することによって引き起こされるミスフォールディング病とよばれる中枢性の神経変性疾患（プリオン病、タウオパチー）の核酸医薬を用いた次世代新薬開発を目的としている。本年度は当初の研究計画に準じて、ペプチドを利用した高効率siRNAデリバリーナノ粒子の創製に関する検討を行った。特に本年度はトリプルネガティブ乳がんに着目し、トリプルネガティブ乳がん特異的に発現が認められる膜タンパクへ高い結合能を有する機能性ペプチドを創出し、ナノ粒子表面に配置したがん標的ナノ粒子の調製を行い、その製剤評価を行った。結果として、がん細胞特異的な集積性が認められ、がん細胞内に送達されたsiRNAによって標的遺伝子の抑制効果も確認できた。ゼブラフィッシュを用いたがんモデルにおいて、静脈内投与後の血液循環におけるがん細胞への集積性も確認することができたことより、がん標的ナノ粒子設計としては良好な結果を得ている。現在は、がん細胞標的ナノ粒子の表面電荷やサイズの詳細な条件についてsiRNAの安定性を基準に評価を遂行している。プリオン病、タウオパチーに関しての標的遺伝子の決定とBBB透過性を考慮した脳標的ナノ粒子設計は今後の課題であり、来年度以降の検討課題としている。